این مرور نسخه بهروزشده از مطالعه مروری اصیل کاکرین است که آخرین بار در سال 2012 منتشر شد (Loy 2012). کودکان و جوانان مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب (disruptive behaviour disorders) ممکن است برای دریافت خدمات سلامت به مراکزی که ممکن است با استفاده از داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال (atypical antipsychotics) تحت درمان قرار گیرند، معرفی شوند. استفاده از داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال در درمان اختلالات رفتاری مخرب در حال افزایش است.
ارزیابی اثر و ایمنی داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال، در مقایسه با دارونما (placebo)، برای درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان. هدف این مطالعه مروری ارزیابی هر دارو بهصورت جداگانه به جای بررسی اثر گروهی داروها بود، بر این اساس که هر یک از داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال دارای پروفایل ترکیب دارویی (pharmacologic binding profile) متفاوتی بوده (stahl 2013) و نیز اینکه این روش بررسی به لحاظ بالینی مفیدتر است.
ما تا ژانویه 2017 در CENTRAL ،MEDLINE ،Embase و 5 پایگاه اطلاعاتی دیگر و 2 پایگاه ثبت کارآزمایی جستوجو کردیم.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده از داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال در مقابل دارونما در کودکان و جوانان 18 ساله و شامل افراد 18 سال، مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب محقق شده، شامل اختلال کمتوجهی-بیشفعالی (ADHD) همراه (comorbid). پیامدهای اولیه عبارت بودند از پرخاشگری (aggression)، مشکلات رفتاری (conduct problems) و رویدادهای جانبی (برای مثال افزایش/ تغییر وزن و پارامترهای متابولیک). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از عملکرد کلی (general functioning)، عدم انطباق (noncompliance)، سایر رویدادهای جانبی، عملکرد اجتماعی، عملکرد خانوادگی، رضایت والدین و عملکرد در مدرسه.
ما از روشهای استاندارد روششناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مطالعه مروری (JL و KS) بهصورت مستقل به گردآوری، ارزیابی و استخراج دادهها پرداختند. ما از رویکرد درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم. ما برای هر یک از پیامدهای اولیه به اجرای متاآنالیز پرداختیم، به استثنای پارامترهای متابولیک که دادههای پیامدی کافی در مورد آنها وجود نداشت.
ما 10 کارآزمایی (در فاصله زمانی 2000 تا 2014) را شامل مجموعا 896 کودک و جوان 5 تا 18 ساله وارد مرور کردیم. به استثنای 2 کارآزمایی، شرکتکنندگان تمامی کارآزماییها از کلینیکهای سرپایی (outpatient setting) آمده بودند. 8 کارآزمایی به ارزیابی ریسپریدون (risperidone)، 1 کارآزمایی به ارزیابی کوئتایپین (quetiapine) و 1 کارآزمایی به ارزیابی زیپراسیدون (ziprasidone) پرداخته بودند. 9 کارآزمایی به ارزیابی تاثیرگذاری سریع (acute efficacy) (در طول 4 تا 10 هفته) پرداخته بودند؛ بهطوری که یکی از آنها درمان را با داروی محرک (stimulant medication) و آموزش والدین (parent training) ترکیب کرده بود. 1 کارآزمایی با هدف ارزیابی علائم عود بیماری، به مدت 6 ماه ادامه داشت.
کیفیت شواهد از پائین تا متوسط متغیر بود. 9 کارآزمایی از درجاتی از حمایت / تامین مالی از سوی شرکتهای دارویی برخوردار بودند.
پیامدهای اولیه
ما با استفاده از اختلاف میانگین (MD)، دادههای بهدست آمده را از 3 مطالعه (238 شرکتکننده) در متاآنالیز رفتار پرخاشگری که با استفاده از چکلیست رفتار ناهنجار (Aberrant Behaviour Checklist (ABC)) -خردهمقیاس تحریکپذیری (Irritability subscale)- ارزیابی شده بودند، با یکدیگر ترکیب کردیم. ما دریافتیم که پرخاشگری در جوانانی که با استفاده از ریسپریدون درمان شده بودند، در مقایسه با جوانانی که با دارونما درمان شده بودند، کاهش یافته بود (MD: 6.49-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.79 - تا 4.19 - ؛ شواهد با کیفیت پائین). ما با استفاده از اختلاف میانگین استانداردشده (SMD)، دادههای بهدست آمده را از کارآزماییهای مربوط به ریسپریدون (190 شرکتکننده) که از مقیاسهای مختلفی استفاده کرده بودند، با هم تجمیع کردیم: مقیاس تهاجم آشکار-مقیاس تعدیلشده (OAS-M) و مقیاس رفتار ضد اجتماعی (ABS)؛ از آنجایی که ABS دارای 2 خردهمقیاس غیر قابل ترکیب بود (پرخاشگری واکنشی (reactive) و فعالانه (proactive))، ما 2 تحلیل جداگانه به اجرا درآوردیم. زمانی که ما خردهمقیاس واکنشی ABS و OAS-M را با یکدیگر ترکیب کردیم، SMD معادل 1.30 - و به نفع ریسپریدون بود (95% فاصله اطمینان (CI): 2.21 - تا 0.40 - ؛ شواهد با کیفیت متوسط). زمانی که ما خردهمقیاس فعالانه ABS و OAS-M را با یکدیگر ترکیب کردیم، SMD معادل 1.12 - بود (95% فاصله اطمینان (CI): 2.30 - تا 0.06؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و از آنجایی که فواصل اطمینان با ارزش نول (null value) همپوشانی داشت، گویای عدم قطعیت درباره برآورد اثر بود. بهطور خلاصه، پارهای از شواهد وجود داشت مبنی بر اینکه پرخاشگری میتواند با مصرف ریسپریدون کاهش یابد. در مورد سایر داروهای آنتیسایکوتیک آتیپیکال مانند کوئتایپین و زیپراسیدون، دادهای درباره اثرات آنها روی پرخاشگری وجود ندارد.
ما دادههای بهدست آمده را از کارآزماییهای مربوط به ریسپریدون (225 شرکتکننده) در یک متاآنالیز از مدیریت مشکلات که با استفاده از خردهمقیاس مدیریت مشکلات فرم ارزیابی رفتار کودک Nisonger (NCBRF-CP) ارزیابی شده بودند، با یکدیگر ترکیب کردیم. حاصل این ادغام، میانگین نمره نهایی بود که در گروه تحت درمان با ریسپریدون در مقایسه با گروه دارونما، 8.61 امتیاز کمتر بود (95% فاصله اطمینان (CI): 11.49 - تا 5.74 - ؛ شواهد با کیفیت متوسط).
ما بهواسطه اجرای 2 متاآنالیز، اثر دارو را بر وزن بدن بررسی کردیم. ما میخواستیم میان اثرات داروی آنتیسایکوتیک به تنهایی و اثر ترکیب این دارو با داروهای محرک تمایز قائل شویم. زیرا داروی محرک میتواند از طریق سرکوب اشتها اثر چاقکنندگی داروی آنتیسایکوتیک را خنثی کند. ما با تجمیع 2 کارآزمایی مربوط به ریسپریدون به تنهایی (138 شرکتکننده) دریافتیم که شرکتکنندگان دریافتکننده ریسپریدون 2.37 کیلوگرم بیشتر از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما اضافهوزن پیدا کرده بودند (95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 4.49؛ شواهد با کیفیت متوسط). زمانی که ما یک کارآزمایی را اضافه کردیم که در آن تمامی شرکتکنندگان ترکیبی را از ریسپریدون و داروهای محرک دریافت کرده بودند، دریافتیم شرکتکنندگان که درمان ترکیبی دریافت کرده بودند، 2.14 کیلوگرم بیشتر از آنهایی که دارونما دریافت کرده بودند، افزایش وزن داشتند (95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 3.23؛ 3 مطالعه؛ 305 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
پیامدهای ثانویه
از 10 کارآزمایی واردشده به مرور، 3 کارآزمایی به بررسی عملکرد عمومی، عملکرد اجتماعی و رضایتمندی والدین پرداخته بودند. هیچیک از کارآزماییها به بررسی عملکرد در خانواده یا در مدرسه نپرداخته بودند. دادههای مربوط به عدم انطباق / نرخ ریزش (attrition rate) و سایر رویددهای جانبی در تمامی 10 کارآزمایی در دسترس بودند.
پارهای از شواهد وجود دارند مبنی بر اینکه در کوتاهمدت با ریسپریدون ممکن است پرخاشگری و مشکلات رفتاری را در کودکان و جوانان مبتلا به اختلالات رفتاری مخرب کاهش دهد. همچنین شواهدی وجود دارد مبنی بر اینکه این مداخله با افزایش معنیدار وزن بدن رابطه دارد.
در رابطه با پرخاشگری، اختلاف نمرات 6.49 امتیازی روی خردهمقیاس تحریکپذیری ABC (0 تا 45) ممکن است به لحاظ بالینی معنیدار باشد. از آنجایی که تمایز میان پرخاشگری واکنشی و فعالانه در عرصه بالینی ممکن است دشوار باشد، تفسیر معنیداری بالینی یافتههای افتراقی بر مبنای خردهمقیاسهای مختلف ABS چالشبرانگیز است. در رابطه با مشکلات رفتاری، اختلاف 8.61 امتیازی نمرات روی NCBRF-CP (0 تا 48) احتمالا به لحاظ بالینی معنیدار است. افزایش وزن به عنوان یک موضوع نگرانکننده باقی میماند.
به دلیل محدودبودن شواهد کنونی و کم بودن تعداد کارآزماییهای با کیفیت بالا، لازم است در تفسیر این نتایج احتیاط به عمل آید. شواهد در حمایت از استفاده از کوئتایپین، زیپراسیدون یا هرگونه داروی آنتیسایکوتیک آتیپیکال برای درمان اختلالات رفتاری مخرب در کودکان و جوانان وجود ندارد. شواهدی نیز در رابطه با کودکان زیر 5 سال وجود ندارد. اینکه تا چه حد تاثیرگذاری یافتشده در کارآزماییهای بالینی در عرصه بالینی دنیای واقعی کاربردپذیر است، با عدم قطعیت همراه است. با فرض اثربخشبودن مداخلات مبتنی بر آموزش والدین در مدیریت این اختلالات، و تا حدی دو پهلو بودن شواهد مربوط به تاثیرگذاری دارو، عدم استفاده از دارو بهتنهایی، مهم است. این نتیجهگیری با توصیههای گایدلاینهای بالینی اخیر سازگار است.