بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) با بروز سرفه (cough)، تولید خلط (sputum production) یا دیسپنه (dyspnoea) و کاهش کارکرد ریه، کیفیت زندگی و امید به زندگی ارتباط دارد. جدا از توقف استعمال سیگار، هیچ روش درمانیای که از سرعت کاهش کاکرد ریه بکاهد؛ وجود ندارد. روفلومیلاست (Roflumilast) و سیلومیلاست (cilomilast) مهارکنندههای فسفودیاستراز 4 (PDE4) خوراکی هستند که برای کاهش التهاب راه هوایی و تنگی برونش (bronchoconstriction) ناشی از COPD توصیه میشوند. این مرور نسخه بهروزشده از مرور کاکرین است که برای اولین بار در سال 2011 منتشر و در سال 2013 بهروزرسانی شد.
ارزیابی سودمندی و ایمنی مهارکنندههای PDE4 خوراکی در مدیریت COPD پایدار (stable).
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) موجود در پایگاه ثبت کارآزماییهای راههای هوایی کاکرین را شناسایی کردیم (تاریخ آخرین جستوجو: اکتبر 2016). ما سایر کارآزماییها را از پایگاههای ثبت کارآزماییهای بالینی مبتنی بر وب (web-based)، بهدست آوردیم.
ما در صورتی RCTها را وارد مرور کردیم که به مقایسه مهارکنندههای PDE4 خوراکی با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به COPD پرداخته بودند. مطالعاتی که از درمان استاندارد COPD بهصورت تواما (co-administration) استفاده کرده بودند نیز، وارد مرور شدند.
یک نویسنده مرور به استخراج دادهها و نویسنده دوم به بررسی دادهها پرداختند. ما دادههای تجمیعشده را در Review Manager بهصورت میانگین اختلافات (MD)، میانگین اختلافات استاندارد شده (SMD) یا نسبت شانس (OR) گزارش کردیم. ما نسبتهای شانس را ذیل «جدول خلاصه یافتهها» به اثرات مطلق درمان (absolute treatment effects) تبدیل کردیم.
34 RCT جداگانه که به مطالعه روفلومیلاست (20 کارآزمایی با 17627 مشارکتکننده) یا سیلومیلاست (14 کارآزمایی با 6457 مشارکتکننده) پرداخته بودند، با معیارهای ورود انطباق داشتند. طول دوره مطالعات از 6 هفته تا یک سال متغیر بود. این مطالعات روی افرادی از مراکز مطالعاتی بینالمللی سراسر دنیا که مبتلا به COPD خفیف تا بسیار شدید بوده (طرح جهانی برای بیماری مزمن انسدادی ریه (GOLD) درجه II-IV) و میانگین سنی آنها 64 سال بود، انجام شده بودند.
ما کیفیت روششناسی 34 کارآزمایی منتشرشده و منتشرنشده را در کل در سطح قابل قبولی ارزیابی کردیم. میان درمان با مهارکننده PDE4 و بهبود معنیدار در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) در طول دوره اجرای کارآزمایی در مقایسه با دارونما رابطه وجود داشت (MD: 51.53 میلیلیتر، 95% فاصله اطمینان (CI): 43.17 تا 59.90؛ 27 کارآزمایی با 20585 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل سطوح متوسطی از ناهمگونی و خطر سوگیری گزارشدهی). بهبودیهای اندکی در کیفیت زندگی (پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ)؛ (MD: 1.06 - واحد؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.68 - تا 0.43 - ؛ 11 کارآزمایی با 7645 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل سطوح متوسطی از ناهمگونی و خطر سوگیری گزارشدهی) و علائم مرتبط به COPD وجود داشتند؛ اما هیچگونه تغییر معنیداری در تحمل ورزش (exercise tolerance) وجود نداشت. میان درمان با PDE4 و کاهش در احتمال حملات COPD رابطه وجود داشت (OR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 0.83؛ 23 کارآزمایی با 19948 مشارکتکننده؛ شواهد با کیفیت بالا). از هر 100 نفری که با PDE4 درمان شدند، 5 نفر بیشتر در طول دوره مطالعه در مقایسه با دارونما از حمله مصون ماندند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول پیامد مثبت اضافی (NNTB: 20؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 16 تا 26). تعداد افراد کمتری در گروههای درمان در مقایسه با گروههای کنترل، دچار عوارض جانبی غیر جدی بهویژه طیفی از علائم گوارشی (از جمله اسهال، حالت تهوع، استفراغ یا دیسپپسی (dyspepsia)) شدند. از هر 100 نفری که با PDE4 درمان شدند، 7 نفر بیشتر در طول دوره مطالعه در مقایسه با دارونما مبتلا به اسهال شدند (تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول پیامد منفی اضافی (NNTH: 15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 13 تا 17). میان استفاده از روفلومیلاست بهطور خاص و کاهش وزن در طول دوره اجرای کارآزمایی و افزایش بیخوابی (insomnia) و علائم افسردگی (depressive mood symptoms) رابطه وجود داشت. هیچ اثر معنیداری از درمان روی بروز عوارض جانبی غیر کشنده (OR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 1.07) یا مرگومیر (OR: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.23) وجود نداشت؛ اگرچه مرگومیر در طول اجرای کارآزماییها یک رویداد نادر بود. احتمال انصراف از ادامه همکاری در کارآزمایی در مشارکتکنندگانی که با PDE4 درمان شده بودند، به دلیل بروز عوارض جانبی بیشتر بود؛ بهطور متوسط 14% از مشارکتکنندگان در گروههای درمان در مقایسه با 8% از مشارکتکنندگان گروه کنترل از ادامه همکاری در کارآزمایی انصراف دادند.
در افراد مبتلا به COPD، مهارکنندههای PDE4 نسبت به دارونما در بهبود کارکرد ریه و کاهش احتمال حملات مزیت دارند؛ با وجود این، آنها دارای اثر کوچکی روی کیفیت زندگی یا علائم بیماری هستند. اثرات جانبی گوارشی و کاهش وزن در نتیجه استفاده از این مهارکنندهها شایع بودند، و دادههای ایمنی ارائهشده به اداره غذا و دارو آمریکا (FDA) موجب نگرانیهایی مبنی بر ایجاد عوارض جانبی روانی به دنبال استفاده ار روفلومیلاست بوده است. یافتههای بهدست آمده از این مرور بهطور محتاطانهای از استفاده از مهارکنندههای PDE4 در افراد مبتلا به COPD حمایت میکند. این مهارکنندهها علیرغم مدیریت بهینه COPD، ممکن است در بهترین حالت ممکن بهعنوان درمان اضافی (add-on therapy) در زیرگروهی از افراد مبتلا به علائم یا حملات پایدار (persistent) استفاده شوند که با گایدلاینهای GOLD 2017 مطابقت میکند. برای تعیین اینکه آیا مهارکنندههای PDE4 کاهش FEV1، بستری در بیمارستان یا مرگومیر در افراد مبتلا به COPD را تعدیل میکنند یا خیر، به انجام کارآزماییهای بلندمدتتر نیاز است.