به حداقل رساندن نرخ (rate) دارونما در کارآزماییهای تصادفی و کنترلشده (RCT) برای تشخیص مؤثر تفاوتهای درمانی بین مداخلات، اهمیت دارد. میزان بالای دارونما از گذشته در کارآزماییهای بالینی کولیت اولسراتیو (UC) مشاهده میشود. درک بهتر از عواملی که میزان دارونما را تحت تأثیر قرار میدهند، میتواند منجر به طراحی کارآزمایی بالینی آگاهانهتر شود.
یک مطالعه مروری ساختارمند و متاآنالیز (meta-analysis) برای ارزیابی اثر دارونما و نرخهای بهبود در RCTهایی که درمانهای UC را در بیماران بالغ ارزیابی کردهاند، به انجام رسید.
ما پایگاههای اطلاعاتی الکترونیکی (مانند MEDLINE ،EMBASE و CENTRAL) را از آغاز تا 1 مارس 2017، بدون اعمال محدودیتهای زبانی جستوجو کردیم. همچنین برای شناسایی مطالعات بیشتر، جستوجوی دستی در فهرستهای منابع و مجموعه مقالات کنفرانسهای برگرفته از نشستهای عمده تخصص گوارش (gastroenterology) انجام گرفت.
RCTهایی را با کنترل دارونما (Placebo) از بیماران بزرگسال مبتلا به UC در نظر گرفتیم که تحت درمان با کورتیکواستروئیدها، آمینوسالیسیلاتها، سرکوبکنندههای سیستم ایمنی یا داروهای بیولوژیک بودند و نامنویسی و ارزیابی پیامدها در آنها با استفاده از شاخص فعالیت بیماری کولیت اولسراتیو (UCDAI) یا نمره کلینیک مایو (Mayo Clinic Score) انجام شده بود. حداقل مدتزمان کارآزمایی، دو هفته برای کارآزماییهای القایی و چهار ماه برای کارآزماییهای نگهدارنده بود.
یک جفت از نمایندگان بهطور مستقل، واجد شرایط بودن مطالعات را تعیین کرده و دادهها را استخراج کردند. آنها هرگونه اختلافنظری را از طریق توافق حل کردند. پیامدهای مطلوب شامل نسبت بیماران با پاسخ بالینی و بهبودی علائم بود. ویژگیهای کارآزمایی مانند طراحی، اطلاعات دموگرافیک و سابقه بیماری شرکتکنندگان، مداخلات و معیار ورود به مطالعه و ارزیابی نیز ثبت شد. کیفیت روششناختی مطالعات انتخابی، با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین ارزیابی شد. اثر دارونما و نرخهای بهبود ترکیبی و 95% فاصلههای اطمینان (CI)، با بهرهگیری از مدل نرمال دوجملهای (binomial normal model) محاسبه شدند. مطالعات القای بهبودی و نگهدارنده بهصورت جداگانه ادغام شدند. تأثیر ویژگیها در سطح مطالعه بر اثر دارونما و نرخهای بهبود، با استفاده از تحلیلهای متا-رگرسیون اثرات مخلوط (mixed-effects meta-regression analyses) با logitهای نرخهای رخداد بهعنوان متغیرهای پیامد، بررسی شدند. ارزیابی نرخهای دارونمای ادغامی در طول زمان، با بهکارگیری یک متاآنالیز تجمعی بر مبنای تاریخ انتشار انجام گرفت. سوگیری انتشار (Publication bias)، با استفاده از نمودارهای انباشت (funnel plots) بررسی شدند.
61 مطالعه انتخابی در فرایند غربالگری شناسایی شدند که شامل 58 فاز القایی (5111 بیمار تصادفیسازیشده به دارونما) و 12 فاز نگهدارنده (1579 بیمار تصادفیسازیشده به دارونما) بودند. تخمین اثر دارونمای ادغامشده برای کارآزماییهای القایی، 33% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 30% تا 36%)، در حالی که تخمین بهبود دارونمای ادغامشده، 12% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 9% تا 15%). تخمین اثر دارونمای ادغامشده برای کارآزماییهای نگهدارنده، 23% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 19% تا 28%)، در حالیکه تخمین بهبود دارونمای ادغامشده، 17% (95% فاصله اطمینان (CI): 10% تا 27%) گزارش شد.
مطالعاتی که بیماران مبتلا به بیماری فعالتر و تأییدشده بهصورت عینی را توسط آندوسکوپی وارد کرده بودند، با میزان اثر بسیار کمتر پاسخ درمانی و بهبودی دارونما همراه بودند؛ این در مقایسه با کارآزماییهایی بودند که بیماران دچار بیماری کمتر فعال را به کار گرفته بودند (27% در مقابل 4%؛ OR: 2.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.25 تا 5.42؛ P = 0.01 برای خرده امتیاز (sub score) آندوسکوپی UCDAI ≥1 در برابر ≥ 2 برای بهبودی؛ و 27% در مقابل 4%؛ OR: 1.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 2.82؛ P = 0.02 برای خرده امتیاز آندوسکوپی UCDAI بزرگتر یا مساوی یک در برابر بزرگتر یا مساوی دو برای اثر دارونما). با توجه به دسته دارویی، کمترین میزان اثر و بهبودی دارونما در کارآزماییهای ارزیابیکننده کورتیکواستروئیدها مشاهده شد (به ترتیب 23%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): %19 تا 29%؛ و 5%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2 تا 11%). کارآزماییهای بیولوژیکها دارای بالاترین میزان اثر دارونما بودند (35%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): %30 تا 49%)؛ در حالیکه کارآزماییهای ارزیابیکننده آمینوسالیسیلاتها دارای بیشترین میزان بهبودی دارونما بودند (18%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): %12 تا 24%). مدت زمان بیماری بیش از پنج سال قبل از ورود به مطالعه در مقایسه با مدت بیماری کمتر یا مساوی پنج سال با میزان اثر دارونمای بسیار کمتر ارتباط داشت (به ترتیب 29% در مقابل 47%؛ OR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.92؛ P = 0.02). حداقل نمره خونریزی مقعدی (minimum rectal bleeding score) برای انتخاب مطالعه با افزایش میزان اثر دارونما مرتبط بود. این نکته در مقایسه با مطالعاتی بود که از خونریزی مقعدی برای شایستگی کارآزمایی استفاده نکرده بودند (به ترتیب 37% در مقابل 32%؛ OR: 1.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 2.82؛ P = 0.02). در نهایت نقطه زمانی ارزیابی پیامد اولیه، بهطور قابل توجهی با میزان بهبودی دارونما مرتبط بود؛ برای مثال، هر یک هفته افزایش در ارزیابی نقطه پایانی، با 6% افزایش در میزان بهبودی دارونما ارتباط داشت (OR: 1.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 1.10؛ P = 0.01).
متاآنالیز تجمعی، نشاندهنده افزایش پایدار در میزان اثر دارونما از سال 1987 تا 2007 بود (از 13% تا 33%)؛ اگرچه نرخها از 2008 تا 2015 ثابت باقی مانده بود (32% تا 34%). بهطور مشابه، نرخهای بهبودی دارونما از سال 1987 تا 2007 افزایش یافته بود (5% تا 14%)؛ اما از سال 2008 تا 2015 ثابت باقی مانده بود (12% تا 24%). در متارگرسیون، هیچ تفاوت معناداری از لحاظ آماری بین تخمینهای نقطهای 2007-1987 و 2015-2008 هم برای اثر (P = 0.81) و هم بهبودی دارونما (P = 0.32) وجود نداشت.
میزان اثر و بهبودی دارونما بر اساس شدت آندوسکوپیک بیماری و نمره خونریزی مقعدی در ابتدای کارآزمایی، دسته دارو، مدت زمان بیماری و نقطه زمانی که طی آن پیامد اصلی سنجیده شده باشد؛ متفاوت هستند. این مشاهدهها، تأثیرات مهمی بر طراحی و انجام کارآزماییهای بالینی آینده در UC دارند و به محققان برای طراحی کارآزماییها، تعیین اندازه نمونههای مورد نیاز و همچنین ارائه اطلاعات مفید درباره ویژگیهای طراحی کارآزمایی که باید در هنگام برنامهریزی کارآزماییهای جدید در نظر گرفته شوند، راهکار ارائه میدهد.