پیشینه
متوتروکسات بهعنوان درمان ارجح در میان داروهای ضدروماتیسم تعدیل کننده بیماری (DMARD ؛disease-modifying anti-rheumatic drug) برای درمان آرتریت روماتوئید در نظر گرفته میشود، اما عدم قطعیت در مورد مزایا و مضرات اضافی ترکیب توامان متوترکسات با DMARDها وجود دارد.
اهداف
مقایسه متوترکسات و ترکیبات DMARD مبتنی بر متوترکسات برای آرتریت روماتوئید در بیمارانی که پاسخ ناکافی (IR ؛inadequate response) به متوترکسات داشتهاند.
روش های جستجو
ما بهطور سیستماتیک تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده را با مونوتراپی متوترکسات یا در ترکیب با هر DMARD رایج سنتتیک که در حال حاضر استفاده میشود، DMARDهای بیولوژیک، یا توفاسیتینیب (tofacitinib) تشخیص دادیم. سه پیآمد مهم (پاسخ ACR50، بهبود رادیوگرافکی و انصراف از حضور در بررسی با توجه به عوارض جانبی) و چند پیآمد جزئی مورد بررسی قرار گرفت. اثرات درمانی با استفاده از شبکه متاتجزیه و تحلیل (meta-analysis) تاثیرات تصادفی Bayesian خلاصه، و برای آزمایش متوترکسات - ساده و متوترکسات -IR، جدا شدند. ناهمگونی از طریق متارگرسیون و تجزیه و تحلیل زیر گروهها مورد بررسی قرار گرفت. خطر سوگیری (Bias) هر کارآزمایی با استفاده از ابزار بررسی احتمال سوگیری کاکرین مورد بررسی قرار گرفت، و کارآزماییهای در معرض خطر سوگیری از تجزیه و تحلیل اصلی خارج شدند. کیفیت شواهد با استفاده از روش GRADE مورد بررسی قرار گرفت. مقایسه بین دو درمان وقتی از نظر آماری معنیدار در نظر گرفته شد که فاصله مطمئن مورد قبول از اثر پوچ خالی بود، که نشان میداد به احتمال > 97.5% یک درمان برتر بود.
معیارهای انتخاب
گردآوری و تحلیل دادهها
نتایج اصلی
158 کارآزمایی انجام شده با بیش از 37000 بیمار در بررسی گنجانده شدند.
متوتروکسات ساده: چند ترکیب درمانی همراه با متوترکسات از لحاظ آماری از متوترکسات خوراکی در پاسخ ACR50 برتر بودند: متوترکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی کلروکین («درمان سهگانه»)، متوترکسات + چند داروی بیولوژیک (آباتاسپت، آدالیموماب، اتانرسپت، اینفیلیکسیماب، ریتوکسیماب، توکسیلیزوماب)، و توفاسیتینیب. احتمال برآوردی پاسخ ACR50 بین این درمانها مشابه بود (محدوده 56% تا 67%؛ شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، در مقایسه با 41% برای متوترکسات. متوتروکسات همراه با آدالیموماب، اتانرسپت، سرتولیزوماب یا اینفیلیکسیماب از لحاظ آماری به متوترکسات خوراکی در مهار پیشرفت رادیوگرافیک برتری داشت (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، اما تغییر میانگین تخمینی در یک سال با تمام درمانها کمتر از حداقل تفاوت بالینی مهم از پنج واحد در مقیاس Sharp-van der Heijde بود. متوتروکسات + آزاتیوپرین آمار بیشتری از انصراف به دلیل عوارض جانبی از متوترکسات خوراکی داشت و درمان سه دارویی آمار کمتری از صرف نظر به دلیل عوارض جانبی از متوترکسات + اینفیلیکسیماب داشت (خطر نسبی (RR): 0.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 0.91).
پاسخ متوتروکسات ناکافی: در افراد با عدم پاسخ کافی به متوتروکسات، چندین درمان از لحاظ پاسخ ACR50 به متوتروکسات خوراکی برتری داشتند: درمان سهگانه (شواهد با کیفیت متوسط)، متوترکسات + هیدروکسی کلروکین (شواهد با کیفیت پایین)، متوترکسات + لفلونومید (شواهد با کیفیت متوسط)، متوترکسات + طلای داخل عضلانی یا intramuscular gold (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، متوترکسات + اغلب بیولوژیکها (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، و متوترکسات + توفاسیتینیب (شواهد با کیفیت بالا). احتمال پاسخ ACR50 با درمان سه گانه 61% بود، در مقایسه با طیف گستردهای از 27% تا 64% برای ترکیب متوترکسات + DMARD های بیولوژیک که از نظر آماری به طور معناداری از متوترکسات خوراکی برتر بودند. عدم درمان از نظر آماری به طور قابلتوجهی بر متوترکسات در مهار پیشرفت رادیوگرافیک برتر بود. متوتروکسات + سیکلوسپورین و متوترکسات + توکسیلیزوماب ( 8 میلی گرم بر کیلوگرم) از لحاظ صرف نظر ناشی از عوارض جانبی از متوترکسات آمار بیشتری داشتند و متوترکسات + آباتاسپت نرخ آماری پایینتری از صرف نظر ناشی از عوارض جانبی از چندین درمان داشت.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما شواهدی را با کیفیت متوسط تا بالا یافتیم که نشان میدادند درمان ترکیبی با متوترکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی کلروکین (درمان سهگانه) یا متوترکسات + اغلب DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب بودند در کنترل فعالیت بیماری به یک اندازه موثر هستند و بهطور کلی در بیماران با متوترکسات - ساده یا پس از پاسخ ناکافی به متوترکسات بهخوبی تحمل میشوند. متوتروکسات + برخی DMARDهای بیولوژیک از متوتروکسات در پیشگیری از آسیبهای مفصلی در بیماران متوترکسات - ساده برتر بودند، اما میزان این عوارض در طول یک سال کوچک بود.
خلاصه به زبان ساده
متوتروکسات به تنهایی یا در ترکیب با داروهای دیگر برای آرتریت روماتوئید
پژوهشگران همکار کاکرین یک بررسی در مورد تاثیرات متوترکسات چه بهتنهایی و چه همراه با سایر داروهای ضدروماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDها) برای افراد با آرتریت روماتوئید انجام دادند. پس از جستوجو برای تمام مطالعات مرتبط تا 19 ژانویه 2016، آنها 158 مطالعه را با بیش از 37000 نفر یافتند. این مطالعات بین سالهای 1985 و 2016 منتشر شده و بین 12 هفته تا 2 سال به طول انجامیده بودند. یافتههای آنان در زیر خلاصه شده است:
در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید، در مقایسه با مصرف متوترکسات به تنهایی:
- ترکیبات متوتروکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی کلروکین و متوترکسات + اغلب DMARDهای بیولوژیک فعالیت بیماری را بهبود میبخشد. دیگر ترکیبات درمانی (متوترکسات + هیدروکسی کلروکین، متوترکسات + لفلونومید، متوترکسات + تزریقات طلا) ممکن است فعالیت بیماری را در افرادی که به متوترکسات به تنهایی پاسخ نمیدهند بهبود بخشد.
- ترکیباتی از متوتروکسات + چند DMARDهای بیولوژیک (آدالیموماب، اتانرسپت، سرتولیزوماب یا اینفیلیکسیماب) آسیب مفاصل (چیزی که توسط اشعه ایکس دیده میشود) را در کمی بیش از یک سال در بیمارانی که قبل از این متوترکسات نگرفتهاند کاهش میدهد.
- ترکیباتی از متوتروکسات + آزاتیوپرین، متوترکسات + سیکلوسپورین و متوترکسات + توکسیلیزوماب (8 میلیگرم / کیلوگرم) احتمالا شانس توقف دارو را به دلیل عوارض جانبی افزایش میدهد.
آرتریت روماتوئید چیست و متوترکسات و سایر داروهای ضدروماتیسمی تعدیل کننده بیماری چیستند؟
هنگامی که شما آرتریت روماتوئید (RA) دارید، سیستم ایمنی بدن شما، که به طور معمول با عفونتها مبارزه میکند، به پوشش مفاصل شما حمله میکند. این باعث می شود مفاصل شما متورم، سفت و دردناک شود. در حال حاضر هیچ درمانی برای RA وجود ندارد، بنابراین هدف از درمان تسکین درد و سفتی و بهبود توانایی حرکت شما است. خوشبختانه داروهای بسیاری وجود دارند که میتوانند بیماری را بهطور موثری کنترل کنند. این داروها به عنوان داروهای اصلاح کننده ضدروماتیسمی، یا DMARDها شناخته شدهاند. متوتروکسات به طور گستردهای به عنوان DMARD ارجح برای اغلب بیماران مبتلا به RA شناخته میشود چرا که بهخوبی برای اکثر بیماران کار میکند و عموما به خوبی تحمل میشود. متوتروکسات را میتوان به تنهایی استفاده کرد یا با دیگر DMARDها ترکیب کرد. این DMARDهای دیگر عبارتند از داروهایی که برای سالهای طولانی در دسترس و مورد استفاده هستند (مانند سولفاسالازین و هیدروکسی کلروکین) و همچنین داروهای جدیدتر گرانتر (DMARDهای بیولوژیک و توفاسیتینیب). این مهم است که به درک مقایسهای این درمانها از نظر منافع و عوارض جانبی برسیم.
چه به سر افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که متوترکسات را در ترکیب با سایر داروهای ضدروماتیسمی تعدیل کننده بیماری دریافت میکنند، میآید؟
الف) افرادی که تاکنون متوترکسات نگرفتهاند:
ACR 50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و پیآمدهای دیگر مانند درد و ناتوانی)
- 61 نفر از 100 نفری که متوترکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی کلروکین دریافت کردند و 56 تا 67 نفر از 100 نفری که متوترکسات + DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب دریافت کرده بودند، بهبود را در علائم آرتریت روماتوئید خود ر تجربه کردند، در مقایسه با 41 نفر از 100 نفری که متوترکسات را بهتنهایی دریافت کردند.
تصاویر اشعه ایکس از مفاصل:
- افرادی که متوترکسات همراه با آدالیموماب، اتانرسپت، سرتولیزوماب یا اینفیلیکسیماب دریافت کرده بودند، کاهش مختصری در پیشرفت آسیب مفصل (نمره Sharp-van der Heijde) در مقایسه با متوترکسات خوراکی طی یک سال داشتند اما میزان برآوردی تخریب حتی با متوترکسات خوراکی بسیار کوچک بود (افزایش 2.6 نمره).
توقف مصرف دارو به دلیل عوارض جانبی:
- 36 نفر از 100 نفر که متوترکسات + آزاتیوپرین دریافت کردند مصرف دارو را به علت عوارض جانبی متوقف کردند، در مقایسه با 8 نفر از 100 که متوترکسات را به تنهایی دریافت کرده بودند.
ب) کسانی که پیش از این متوترکسات گرفتهاند:
ACR 50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و پیآمدهای دیگر مانند درد و ناتوانی)
-61 نفر از 100 نفری که متوترکسات + سولفاسالازین + هیدروکسی کلروکین گرفته بودند و 27 تا 64 نفر از 100 نفری که متوترکسات + DMARDهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب گرفته بودند، بهبود در علائم آرتریت روماتوئید خود را تجربه کردند، در مقایسه با 13 نفر از 100 نفری که متوترکسات به تنهایی دریافت کردند.
اشعه ایکس مفاصل:
هیچ درمانی منجر به کاهش قابلتوجه میزان آسیبهای مفاصل دیده شده در تصاویر اشعه ایکس در طول یک سال نشد.
توقف دارو به دلیل عوارض جانبی:
- 21 نفر از 100 نفری که متوترکسات + سیکلوسپورین و 12 نفر از 100 نفری که متوترکسات + توکلیزوماب (8 میلیگرم / کیلوگرم) دریافت کرده بودند، به علت عوارض جانبی باید مصرف دارو را متوقف میکردند، در مقایسه با 7 نفر از 100 نفری که متوترکسات را به تنهایی دریافت کرده بودند.