پیشینه
آنتیبادیهای سرمی مونوکلونال ضدگلیکوپروتئین موجود در میلین (anti-MAG) ممکن است در برخی افراد مبتلا به نوروپاتی دمیلینهکننده و پاراپروتئین ایمنوگلوبولین M؛ (IgM) علت بیماری باشد. ایمنیدرمانی با هدف کاهش سطح این آنتیبادیها به نظر میآید که مفید باشد. این مطالعه، بهروزرسانیشده مطالعه مروری است که اولین بار در سال 2003 منتشر و پس از آن در سال 2006 و 2012 بهروز رسانیشدهاست.
اهداف
بررسی اثرات ایمنیدرمانی برای نوروپاتی محیطی دمیلینهکننده حاصل از پاراپروتئین IgM anti-MAG.
روش های جستجو
در اول فوریه 2016، مرکز ثبت تخصصی عصبی عضلانی در کاکرین (Cochrane Neuromuscular Specialised Registe)، پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ MEDLINE و Embase را برای کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) جستوجو کردیم. همچنین، مراکز ثبت کارآزماییها و فهرست کتابها بررسی شد و با نویسندگان و متخصصان این حیطه ارتباط برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛Randomised Controlled Trials) یا شبه RCTها را گردآوری کردیم که شامل شرکتکنندههایی با این شرایط میشدند: شرکتکنندههایی که با هر سنی برای نوروپاتی محیطی دمیلینهکننده حاصل از آنتیبادی anti-MAG (با گاموپاتی مونوکلونال بدون مشخصکردن اهمیت یا شدت) با هر نوع ایمنیدرمانی درمانشدهاند.
معیار پیامد اولیهمان تعداد شرکتکنندههای بهبودیافته در ناتوانی بود و با مقیاس اختلال نوروپاتی (NIS ؛Neuropathy Impairment Scale) یا با مقیاس اصلاحشده Rankin؛ (mRS ؛modified Rankin Scale) بعد از 6 ماه از تصادفیسازی بررسی شد. معیارهای پیامد ثانویه به صورت زیر بود: بهبود متوسط در ناتوانی (که با NIS یا mRS 12 ماه بعد از تصادفیسازی بررسی شد)؛ تغییر در بهبود که با بهبود در زمان راهرفتن 10 متری ارزیابی میشد، تغییر در یک معیار خطی معتبر ناتوانی مثل مقیاس ناتوانی کلی Rasch-built؛ (Rasch-built Overall Disability Scale ؛R-ODS) در 6 و 12 ماه بعد از تصادفیسازی، تغییر در امتیازات بالینی فردی و مولفههای الکتروفیزیولوژیکی در 6 و 12 ماه بعد از تصادفیسازی؛ تغییر در غلظت سرمی پاراپروتئین IgM و تیتر آنتیبادی anti-MAG در 6 ماه بعد از تصادفیسازی؛ و عوارض جانبی درمانها.
گردآوری و تحلیل دادهها
برای گردآوری و تجزیه و تحلیل دادهها از روشهای استاندارد روششناسی کاکرین پیروی کردیم.
نتایج اصلی
8 کارآزمایی مناسب (با 236 شرکتکننده) را شناسایی کردیم که موارد زیر را آزمایش کردند: ایمنوگلوبولین داخل وریدی (IVIg)، اینترفرون alfa-2a، تعویض پلاسما، سیکلوفسمامید و استروئیدها، و ریتوکسیماب. دو کارآزمایی IVIg (با 22 و 11 شرکتکننده، شامل 20 شرکتکننده با آنتیبادی ضد MAG)، مداخلات و نتایج قابل مقایسهای داشتند، اما هر دو کارآزمایی کوتاهمدت بودند. همچنین، 2 کارآزمایی ریتوکسیماب rituximab را با نتایج و مداخلات قابل مقایسه گردآوری کردیم.
از لحاظ بالینی یا آماری، منفعتهای بسیار کمی در درمانهای استفادهشده از نتایج از پیش مشخصشده این مطالعه مروری وجود داشت، اما همه نتایج از پیش مشخصشده در هر کارآزمایی گردآوریشده استفاده نشد و نتایج مورد توجه بیشتری به وجود آمد. یک کارآزمایی خوب در مورد IVIg، که خطر سوگیری (bias) پائینی داشت، منفعت آماری را از لحاظ بهبود در mRS در 2 هفته و بهبود در زمان راهرفتن 10 متری را در 4 هفته نشان داد، اما این نتایج کوتاهمدت، اهمیت بالینی سوالبرانگیزی دارند. سیکلوفسفوماید هیچ منفعتی را در نتیجه اولیه تکی کارآزمایی نشان نداد، و منفعت بسیار کمی در نتیجه اولیه اختصاصی این مطالعه مروری نشان داده شد، اما برخی از عوارض جانبی سمی شناسایی شدند.
2 کارآزمایی ریتوکسیماب (با 80 شرکتکننده) منتشرشدهاست، یکی از آنها (با 26 شرکتکننده) خطر سوگیری بالایی داشت. در متاآنالیز (meta-analysis)، گرچه شواهد کیفیت پائینی دارند، ریتوکسیماب مقیاسهای ناتوانی (علت و درمان نوروپاتی التهابی (INCAT ؛Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) را در 8 تا 12 ماه بهبود میبخشد (خطر نسبی (RR): 3.51؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.30 تا 9.45؛ 73 شرکتکننده) و بهبود در برداشت جهانی از نمره تغییر، شرکتکنندههای بسیار زیادی بهبود مییابند (RR: 1.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.27 تا 2.71؛ 70 شرکتکننده). دیگر معیارها زیاد بهبودی نداشتند، اما 95% فاصله اطمینان (CI) گسترده اثری را رد نمیکنند. عوارض جانبی گزارششده ریتوکسیماب بسیار کم و اکثرا کماهمیت بودند.
در دیگر کارآزماییها عوارض جانبی جدی، بسیار کم بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد معتبر کمی از کارآزماییهای ایمنیدرمانی در نوروپاتی پاراپروتئینامیک (paraproteinaemic)؛ anti-MAG برای ایجاد یک پایه علمی به جهت پشتیبانی از هر ایمنیدرمانی خاص وجود دارد. IVIg در کوتاهمدت از لحاظ آماری منفعت مهمی دارد، اما احتمالا از لحاظ بالینی چنین نیست. اما، متاآنالیز 2 کارآزمایی ریتوکسیماب شواهد با کیفیت پائینی را در مورد منفعت این عامل ارائه میدهد. نتیجهگیریهای این متاآنالیز باید تایید شود، به دلیل اینکه یکی از این دو کارآزمایی کیفیت خیلی پائینی دارد. به کارآزماییهای تصادفی بزرگ و خوب با مدت حداقل 12 ماه به جهت بررسی درمانهای کنونی و جدید، با ارجحیت به کارگیری معیارهای نتیجهای معتبر، ثابت، قابلتوجه و متحد، نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
درمانهای ایمنی برای نوروپاتی محیطی حاصل از یک آنتیبادی پاراپروتئین IgM، که ممکن است به MAG (یک پروتئینی که روی غلاف میلین اعصاب قرار دارد) متصل شود.
سوال مطالعه مروری
منفعتها و ضررهای درمانهای ایمنی برای نوروپاتی محیطی حاصل از آنتیبادی پاراپروتئین IgM که ممکن است به گلیکوپروتئین موجود در میلین (MAG) متصل شود، چیست؟
پیشینه
در بدن انسان آنتیبادیهای بسیار مختلفی وجود دارد. این آنتیبادیها در تشخیص یک هدف (یک پروتئین «خارجی» مثل باکتری، ویروس یا تومور) ممکن است به صورت کم و یا زیاد اختصاصی باشند. در برخی از افراد از یک نوع آنتیبادی مقادیر بسیاری ساخته میشود، که به آن پاراپروتئین میگویند. برخی از این پاراپروتئینها از نوع IgM هستند (آنتیبادیهای IgM معمولا از نوع آنتیبادیهای «اولین نیروی حملهای» هستند). برخی از این آنتیبادیها ممکن است ضد گلیکوپروتئین موجود در میلین (MAG) عمل کنند. MAG مولکولی روی غلاف عایق میلین اعصاب است. احتمالا این آنتیبادی با اتصال به میلن باعث آسیب به میلین عصب میشود و نوع خاصی از آسیب را به وجود میآورد که به آن نوروپاتی محیطی گفته میشود. نوروپاتی محیطی حاصل از پاراپروتئین anti-MAG بیماری است که مردان را بیش از زنان گرفتار میکند و اکثرا شیوع آن بعد از 60 سالگی است. این بیماری باعث علائم حسی پیشرونده، بیثباتی، ترمور، و گاهی مواقع ضعف پاها و اندام تحتانی میشود.
از درمانهایی مثل تعویض پلاسما (که آنتیبادیهای داخل خون را کاهش میدهد و پلاسمای تمیز را وارد بدن میکند)، ایمنوگلوبولینهای داخل وریدی (IVIg؛ آنتیبادیهایی که از خونهای اهدایی گرفته شده به دست میآید)، ریتوکسیماب (دارویی که سلولهای تولیدکننده آنتیبادی را میکشد)، کورتیکواستروئیدها، یا داروهای ضدسرطان که با اثر روی دستگاه ایمنی عمل میکنند، انتظار میرود که سطح این آنتیبادیهای IgM عامل نوروپانی محیطی را کاهش داده و پیشرفت بیماری را کند یا متوقف کند.
ویژگیهای مطالعه
بسیاری از این درمانها در مطالعات غیرتصادفیسازی بررسی شده، اما فقط 8 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) کوچک، با مجموع 236 شرکتکننده پیدا کردیم که مناسب معیار انتخابمان بود.
نتایج و کیفیت شواهد
2 کارآزمایی با 22 و 11 شرکتکننده (20 شرکتکننده با آنتیبادیهای ضد MAG) نشان داد که IVIg ممکن است در بعضی موارد باعث منفعت قابلملاحظه کوتاهمدتی شود و نسبتا ایمن است، اما در اهمیت بالینی این منفعت تردید وجود دارد. در این کارآزماییها هیچ عارضه جانبی شدیدی در رابطه با IVIg گزارش نشد. کارآزمایی در مورد سیکلوفسفوماید و کورتیکواستروئیدها منفعت کمی را نشان داد. 2 کارآزمایی در مورد ریتوکسیماب منفعت مثبتی را اثبات کرد، اما این شواهد به دلیل تعداد کم شرکتکنندهها و مسائل مربوط به طراحی یکی از این دو کارآزمایی، کیفیت پائینی داشتند. عوارض جانبی گزارششده ریتوکسیماب بسیار کم و اکثرا بیاهمیت بودند. از کارآزماییهای دیگر نتوانستیم در مورد اثر دیگر عوامل و عوارض جانبی جدی محدود، نتیجهگیری کنیم. برای بررسی اثر درمانهای موجود و جدید و آزمایش بهترین روش برای پزشکان و پژوهشگران به جهت تشخیص تغییراتی که افراد در پاسخ به درمانها گزارش میدهند، به RCTهای خوب و بزرگ نیاز است.
این شواهد تا تاریخ فوریه 2016 بهروز هستند.