پیشینه
جراحیهای جزئی دهان یا دندان کشیدن (عملهای دهانی یا دندانی) بطور گستردهای انجام میشوند و ممکن است منجر به خونریزی مخاطرهآمیز دهانی شوند، به خصوص در افرادی که اختلال خونریزی دهنده ارثی مثل هموفیلی یا بیماری فونویلبراند دارند. مقدار و شدت این خونریزیها به فاکتورهای مربوط به بیماری مثل شدت هموفیلی، عوامل موضعی و سیستمیک بیمار (مثل التهاب پریودنتال، واسکولوپاتی یا اختلال عملکرد پلاکتی) و موارد مربوط به مداخله (مثل نوع و تعداد دندانهای کشیده شده یا ابعاد سطح زخم) بستگی دارد. همانند اقدامات هموستاتیک موضعی و بخیه زدن، آنتیفیبرینولیتیکتراپی یک درمان ارزان، بیخطر و بطور بالقوه موثر برای جلوگیری از عوارض خونریزی در افراد مبتلا به اختلالات خونریزی دهنده است که تحت پروسیجرهای دهانی یا دندانی قرار میگیرند. اما تاکنون یک مطالعه مروری نظاممند از کارآزماییهایی که پیامدهای پس از جراحی دهانی یا یک پروسه دندانی را در مبتلایان به یک اختلال خونریزی دهنده ارثی با یا بدون استفاده از مواد آنتیفیبرینولیتیک بررسی کرده باشد، انجام نشده است.
اهداف
هدف اولیه این مطالعه مروری، بررسی کارایی استفاده موضعی یا سیستمیک از مواد آنتیفیبرینولیتیک برای جلوگیری از عوارض خونریزی در افراد مبتلا به هموفیلی یا بیماری فونویلبراند است که تحت عملهای دهانی و دندانی قرار میگیرند. بررسی این مساله که آیا میتوان در بیماران مبتلا به هموفیلی یا بیماری فونویلبراند داروهای آنتیفیبرینولیتیک را جایگزین درمان مبتنی بر فاکتورهای انعقادی کرد و یا نیاز به این فاکتورها را کاهش داد، و نیز اثبات اثر این داروها بر خونریزی عملهای دهانی یا دندانی در هریک از این بیماران از اهداف ثانویه این مطالعه بودند.
روش های جستجو
منابع زیر را جستوجو. کردیم: مرکز ثبت کارآزماییهای اختلالات انعقادی گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register)، پایگاه کارآزماییهای بالینی ثبت شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials) و نیز MEDLINE و جستجوی دستی در مجلات و کتابهای چکیده کنفرانسها. علاوه بر اینها، فهرست منابع مقالات و مطالعات مروری مرتبط را نیز بررسی کردیم. در PubMed ،EMBASE و کتابخانه کاکرین (Cochrane Library) نیز جستوجو کردیم. جستوجوهای بیشتری نیز در ClinicalTrials.gov و پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP؛ WHO International Clinical Trials Registry Platform) انجام دادیم.
تاریخ آخرین جستوجوی مرکز ثبت کارآزماییهای اختلالات انعقادی گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین: 14 دسامبر 2015.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفی و شبهتصادفیسازی و کنترل شده انجام شده در بیماران مبتلا به هموفیلی یا بیماری فونویلبراند که تحت پروسههای دهانی یا دندانی قرار گرفتهاند و برای جلوگیری از خونریزی بعد از عمل، داروهای آنتیفیبرینولیتیک (ترانکسامیک اسید (tranexamic acid) یا اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید (EACA؛ epsilon aminocaproic acid)) دریافت کردهاند، در مقایسه با کسانی که هیچ مداخلهای دریافت نکردهاند یا از مراقبت متداول با یا بدون دارونما بهرهمند شدهاند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده به طور مستقل از هم عناوین و چکیدههای تمامی مقالههای شناسایی شده را بررسی کردند و در مواردی که چکیدهها بطور بالقوه با موضوع مرتبط بودند، متن کامل آنها بررسی شد. دو نویسنده به طور جداگانه شرایط ورود این مقالات را براساس معیارهای انتخاب ارزیابی کردند. یک نویسنده سوم نیز صلاحیت کارآزماییها را تایید کرد. دو نویسنده مستقل از هم به استخراج دادهها پرداختند و با استفاده از فرمهای استاندارد شده، احتمال وجود سوگیری (bias) را ارزیابی کردند.
نتایج اصلی
هرچند هیچ کارآزمایی مناسب و مطلوبی در افراد مبتلا به بیماری فونویلبراند شناسایی نشد، دو کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده و دوسوکور با دارونما (مجموعا با 59 شرکتکننده) در مبتلایان به هموفیلی که عمل کشیدن دندان انجام داده بودند، تایید شد. یک کارآزمایی از ترانکسامیک اسید که در سال 1972 منتشر شده بود، با 28 شرکتکننده مبتلا به هموفیلی A و B ضعیف، متوسط و شدید و دیگری مربوط به اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید که در سال 1971 منتشر و شامل 31 بیمار مبتلا به هموفیلی میشد و سطح فاکتورهای 8 و 11 در آنها کمتر از 15% بود. در مجموع این دو کارآزمایی اثر مفیدی از ترانکسامیک اسید و EACA بر کاهش موارد خونریزی، میزان خون از دست رفته و نیاز به درمان با فاکتورهای انعقادی نشان دادند. این داروها بطور سیستمیک تجویز شده بودند. از نظر خونریزی بعد از عمل، کارآزمایی ترانکسامیک اسید یک تفاوت خطر (RD) 0.64 با 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 - تا 0.36 - و کارآزمایی EACA یک RD 0.50 - با 95% فاصله اطمینان (CI): 0.77 تا 0.22 - را نشان دادند. در مجموع RD این دو کارآزمایی 0.57 - با 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 - تا 0.37 - بود و کیفیت شواهد (GRADE) این نتایج متوسط برآورد شد. در یک مورد، عوارض جانبی با EACA رخ داده و لازم شد دارو قطع شود (RD ترکیبی: 0.03 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.08 - تا 0.13 - ). از نظر نسبت افراد مبتلا به هموفیلی شدید، درمان استاندارد همزمان و رژیمهای درمانی فیبرینولیتیک استفاده شده، بین این دو کارآزمایی هتروژنیتی و ناهمگونی وجود داشت. ما نتوانستیم احتمال رخداد سوگیری انتخاب (selection bias) را در کارآزمایی EACA رد کنیم، اما به نظر میرسید خطر کلی وجود سوگیری در هر دو کارآزمایی پایین باشد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
با وجود مشخص شدن اثر سودمند ترانکسامیک اسید و EACA سیستمیک در پیشگیری از خونریزی بعد از عمل در مبتلایان به هموفیلی که اقدام به کشیدن دندان میکنند، محدود بودن تعداد کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده، همراه با کوچک بودن حجم نمونه و نیز ناهمگونی بین درمان استاندارد و رژیمهای درمانی بین دو کارآزمایی، مانع از این شد که بتوانیم نتیجهگیری کنیم که آیا درمان آنتیفیبرینولیتیک در عملهای دهانی یا دندانی در مبتلایان به هموفیلی تاثیر قطعی دارد یا خیر. هیچگونه کارآزمایی بالینی در مبتلایان به بیماری فونویلبراند شناسایی نشد.
خلاصه به زبان ساده
داروهایی که از خونریزی دهانی در بیماران مبتلا به هموفیلی یا بیماری فونویلبراند که تحت جراحی جزئی دهانی یا کشیدن دندان قرار میگیرند، جلوگیری میکنند.
سوال مطالعه مروری
ما شواهد و مدارک را پیرامون این مساله که آیا داروهای آنتیفیبرینولیتیک (داروهایی که منجر به لخته شدن خون میشوند) مثل ترانکسامیک اسید یا اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید، میتوانند از خونریزی دهانی در مبتلایان به هموفیلی یا بیماری فونویلبراند که تحت جراحی جزئی دهانی یا کشیدن دندان قرار میگیرند، پیشگیری کنند یا خیر، گردآوری کردیم.
پیشینه
هموفیلی و بیماری فونویلبراند از اختلالات خونریزی دهنده ارثی هستند. در افراد مبتلا به این اختلالات احتمال وقوع عوارض خونریزی حین یا پس از جراحی دندانی یا کشیدن دندان زیاد است، اگرچه این پروسهها نسبتا جزئی بوده و بطور شایعی انجام میشوند. شمار موارد خونریزی و شدت هر کدام به فاکتورهای مربوط به بیماری (مثل شدت هموفیلی)، فاکتورهای مربوط به بیمار (همچون التهاب لثهها یا بیماری عروق خونی) و فاکتورهای مربوط به مداخله (مثل نوع مداخله و تعداد دندانهای کشیده شده یا بزرگی سطح زخم) بستگی دارد. قبلا بهمنظور پیشگیری از عوارض خونریزی، اقداماتی همچون تزریق مستقیم فاکتورهای انعقادی به بستر خونی قبل و بعد از جراحی بطور شایعی انجام میشدند. اما این اقدامات هزینهبر بوده و خطراتی مثل شکلگیری مهارکنندهها و انتقال عفونت را در پی داشتند. بنابراین تلاش برای یافتن روشهای جایگزین از اهمیت زیادی برخوردار است. به طور معمول داروهای آنتیفیبرینولیتیک غالبا قبل، حین و پس از جراحی استفاده میشوند. اما هنوز شواهد علمی روشنی برای این اقدام وجود ندارد.
تاریخ جستوجو
شواهد تا 14 دسامبر 2015 بهروز است.
ویژگیهای مطالعه
ما هیچگونه کارآزمایی در رابطه با نقش داروهای آنتیفیبرینولیتیک در جلوگیری از خونریزی پس از جراحیهای جزئی دهانی یا کشیدن دندان در مبتلایان به بیماری فونویلبراند نیافتیم. این مطالعه مروری شامل دو کارآزمایی منتشر شده در دهه 1970 میشود که روی 59 بیمار مبتلا به هموفیلی که تحت کشیدن دندان قرارگرفته بودند، انجام شدهاند. در یکی از کارآزماییها بیماران بین 13 تا 65 سال سن داشتند و در کارآزمایی دوم سن متوسط افراد شرکتکننده 34 سال بود. یک کارآزمایی 5 سال طول کشیده و از ترانکسامیک اسید در آن استفاده شده بود.؛ کارآزمایی دوم که 10 سال طول کشید به بررسی تاثیر قرصهای اپسیلون آمینوکاپروئیکاسید پرداخته بود. هر دو کارآزمایی این داروهای فعال را با یک ماده که هیچ تاثیر دارویی نداشت (دارونما) و نیز با کنساتره فاکتورهای انعقادی مقایسه کرده بودند.
نتایج اصلی
به طور کلی این دو کارآزمایی نشان دادند که در بیماران درمان شده با ترانکسامیک اسید یا قرصهای اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید، در مقایسه با آنهایی که دارونما دریافت کرده بودند، تعداد موارد خونریزی بعد از کشیدن دندان، حجم خون ازدست رفته و نیاز به تجویز فاکتورهای انعقادی کاهش پیدا کرد. با ترکیب نتایج حاصل از این دو کارآزمایی، به نظر میرسد داروهای آنتیفیبرینولیتیک میزان خونریزی را بعد از کشیدن دندان تقریبا نصف میکنند. عوارض داروهای آنتیفیبرینولیتیک بندرت اتفاق افتاد و تنها در یک مورد منجر به قطع مصرف قرصهای اپسیلون آمینوکاپروئیک اسید شد.
کیفیت شواهد
در کارآزمایی اپسیلون آمینوکاپروئیکاسید، پزشکان براساس تکنیک جفت-تطبیق (pair-matching) برای سن، ارزیابی فاکتورها و تعداد دندانهای کشیده شده، مشخص کردند که هر فرد درمان فعال یا دارونما را دریافت کند. اینکه پزشکان کارآزمایی چنین تصمیمی گرفتند، میتواند یک سوگیری انتخابی (selection bias) را مطرح سازد. هرچند ما تصور نمیکنیم این مساله تاثیر مهمی بر نتایج کارآزمایی داشته باشد. بطور کلی، این دو کارآزمایی کوچک بوده و از نظر تعداد مبتلایان به هموفیلی شدید، استفاده همزمان از فاکتورهای انعقادی و برنامههای مختلف درمان آنتیفیبرینولیتیک با یکدیگر تفاوت داشتند. ما کیفیت کلی شواهد را برای استفاده از داروهای آنتیفیبرینولیتیک برای جلوگیری از خونریزی در مبتلایان به هموفیلی که تحت جراحی جزئی دهان یا کشیدن دندان قرار میگیرند، پایین میدانیم. درمورد مبتلایان به بیماری فونویلبراند شواهدی یافت نشد. به هرحال میتوان چنین استدلال کرد که اگر داروهای آنتیفیبرینولیتیک روی افراد مبتلا به هموفیلی موثرند، احتمالا برای مبتلایان به دیگر اختلالات خونریزی دهنده که تحت کشیدن دندان یا جراحیهای جزئی دهانی قرار میگیرند نیز مفید و موثر خواهد بود.