پیشینه
شواهدی وجود دارد که نشان میدهد داروهای ضدصرع مشخصا تراتوژن هستند و با افزایش خطر ناهنجاری مادرزادی ارتباط دارند. اکثریت زنان مبتلا به صرع در دوران بارداری به مصرف داروهای ضدصرع ادامه میدهند؛ بنابراین مهم است که اطلاعات جامعی از خطرات احتمالی مرتبط با درمان با این داروها در دسترس باشند.
اهداف
ارزیابی تأثیرات قرار گرفتن مادران در معرض داروهای ضدصرع (prenatal exposure) بر شیوع ناهنجاریهای مادرزادی در کودکان.
روش های جستجو
ما مرکز ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین (Cochrane Epilepsy Group) (سپتامبر 2015)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ (شماره 11؛ 2015)، MEDLINE؛ (via Ovid) (از 1946 تا سپتامبر 2015)، EMBASE (از 1974 تا سپتامبر 2015)، Pharmline (از 1978 تا سپتامبر 2015)، Reprotox (از 1983 تا سپتامبر 2015) و چکیده کنفرانسها (از 2010 تا 2015) را بدون محدودیت زبانی جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما مطالعات آیندهنگر کوهورت کنترلشده، مطالعات کوهورت قرارگرفته در مراکز ثبت بارداری و کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را انتخاب کردیم. شرکتکنندگان، زنان مبتلا به صرعی بودند که از داروهای ضدصرع استفاده میکردند؛ دو گروه شاهد، زنان سالم و زنان دارای صرعی بودند که در حین بارداری داروهای ضدصرع مصرف نمیکردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
سه نویسنده بهطور مستقل مطالعات را برای ورود به مطالعه مروری انتخاب کردند. پنج نویسنده استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (Bias) را انجام دادند. پیامد اولیه، وقوع یک ناهنجاری مادرزادی عمده بود. پیامدهای ثانویه شامل انواع خاصی از ناهنجاری مادرزادی مهم بود. از آنجایی که متاآنالیز (meta-analysis) امکانپذیر نبود، ما مطالعات انتخابی را به شکل روایت بررسی کردیم.
نتایج اصلی
ما 50 مطالعه انتخاب کردیم که 31 مطالعه در متاآنالیز شرکت کردند. کیفیت مطالعات مختلف بوده و همه آنها با طراحی مشاهدهای، در خط بالای سوگیریهای معین بودند. با این حال، سوگیریها در میان بررسی داروهای ضدصرع متعادل بود و ما معتقدیم که این نتایج، از طریق این سوگیریها تبیین نمیشوند.
خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض کاربامازپین قرار گرفته بودند نسبت به کودکانی که از مادران سالم متولد شده بودند (N = 1367 در مقابل 2146؛ خطر نسبی (RR): 2.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.2 تا 3.36) و زنان مبتلا به صرع درماننشده (N = 3058 در مقابل 1287؛ RR: 1.5؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03 تا 2.19) بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض فنوباربیتال قرار گرفته بودند در قیاس با کودکانی که از مادران سالم متولد شده بودند (N = 345 در مقابل 1591؛ RR: 2.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.57 تا 5.13) بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با فنیتوئین بودند نسبت به کودکانی که از مادران سالم متولد شده بودند (N = 477 در مقابل 987؛ RR: 2.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.12 تا 5.03) و زنان دارای صرع درماننشده (N = 640 در مقابل 1256؛ RR: 2.4؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.42 تا 4.08) افزایش یافته بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض توپیرامات قرار گرفته بودند نسبت به کودکانی که از مادران سالم متولد شده بودند، (N = 359 در مقابل 442؛ RR: 3.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.36 تا 10.07) بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با والپروئات بودند در مقایسه با کودکانی که از مادران سالم متولد شده بودند (N = 467 در مقابل 1936؛ RR: 5.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.33 تا 9.73) و زنان مبتلا به صرع درماننشده (N = 1923 در مقابل 1259؛ RR: 3.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.16 تا 4.54) بیشتر بود. خطر ناهنجاری عمده برای لاموتریژین افزایش نیافته بود. گاباپنتین، لوتیراستام، اکسکاربازپین، پریمیدون یا زونیساماید با افزایش این خطر مرتبط نبودند؛ اگرچه دادههای بسیار کمتری برای این داروها وجود داشت.
برای مقایسه داروهای ضدصرع، کودکان قرارگرفته در معرض والپروئات دارای خطر بالاتر ناهنجاری بودند (10.93%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 8.91 تا 13.13). خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض والپروئات بودند در مقایسه با کودکانی که در معرض کاربامازپین قرار گرفته بودند (N = 2529 در مقابل 4549؛RR: 2.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2 تا 2.94)، گاباپنتین (N = 1814 در مقابل 190؛ RR: 6.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.91 تا 20.23)، لوتیراستام (N = 1814 در مقابل 817؛ RR: 5.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.13 تا 10.81)، لاموتریژین (N = 2021 در مقابل 4164؛ RR: 3.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.77 تا 4.58)، توپیرامات (N = 1814 در مقابل 473؛ RR: 2.35؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.4 تا 3.95)، اکسکاربازپین (N = 6761 در مقابل 238؛ RR: 3.71؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.65 تا 8.33)، فنوباربیتال (N = 1137 در مقابل 626؛ RR: 1.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.11 تا 2.29)، فنیتوئین (N = 2319 در مقابل 1137؛ RR: 2.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.48 تا 2.71) یا زونیساماید (N = 323 در مقابل 90؛ RR: 17.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.06 تا 277.48) بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با کاربامازپین قرار گرفته بودند در قیاس با آنهایی که در معرض لوتیراستام بودند (N = 3051 در مقابل 817؛ RR: 1.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03 تا 3.29) و کودکانی که در معرض لاموتریژین بودند (N = 3385 در مقابل 4164؛ RR: 1.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 1.76)، بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض فنوباربیتال بودند در مقایسه با آنهایی که در معرض گاباپنتین (N = 204 در مقابل 159؛ RR: 8.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 50)، لوتیراستام (N = 204 در مقابل 513؛ RR: 2.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 5) یا لاموتریژین (N = 282 در مقابل 1959؛ RR: 3.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.64 تا 5.88) بودند، بیشتر بود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با فنیتوئین قرار گرفته بودند نسبت به آنهایی که در معرض لاموتریژین (N = 624 در مقابل 4082؛ RR: 1.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19 تا 2.94) یا لوتیراستام (N = 566 در مقابل 817؛ RR: 2.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.09 تا 3.85) بودند، افزایش یافته بود؛ اگرچه مقایسه با لوتیراستام در مدل اثرات تصادفی (random-effect) معنادار نبود. خطر ناهنجاری در کودکانی که در معرض توپیرامات بودند، در قیاس با کودکانی که در معرض لوتیراستام (N = 473 در مقابل 817؛ RR: 2.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.03 تا 3.85) یا لاموتریژین (N = 473 در مقابل 3975؛ RR: 1.79؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.06 تا 2.94) بودند، بیشتر بود. هیچ تفاوت معنادار دیگری وجود نداشت، یا مقایسهها فقط محدود به یک مطالعه میشدند.
ما میزان بسیار بیشتری از ناهنجاریهای خاص را یافتیم که قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال با ناهنجاریهای قلبی و قرار گرفتن در معرض والپروئات را با ناهنجاریهای لوله عصبی، قلبی، اوروفاشیال/کرانیوفاشیال و اسکلتی و اندام در مقایسه با سایر داروهای ضدصرع مرتبط میساخت. دوز دارو با خطر ناهنجاری بعد از قرار گرفتن در معرض والپروئات مرتبط است؛ ارتباط دوز-پاسخ بالقوه برای سایر داروهای ضدصرع کمتر روشن شده است.
نتیجهگیریهای نویسندگان
قرار گرفتن در معرض داروهای ضدصرع مشخصی در رحم مادر موجب افزایش خطر ناهنجاری در جنین شده و ممکن است با الگوهای خاص از ناهنجاری همراه باشد. بر اساس شواهد موجود، قرارگیری در معرض لوتیراستام و لاموتریژین دارای کمترین خطر ناهنجاری کلی بودند. با این حال، دادههای مربوط به ناهنجاریهای خاص در دسترس نبودند. پزشکان باید هم درباره خطرات و هم اثربخشی درمان قبل از شروع معالجه با بیمار گفتوگو کنند.
خلاصه به زبان ساده
درمان برای صرع در زنان باردار و سلامت جسمانی کودکان
پیشینه
ادامه مصرف داروها در طول بارداری در اغلب زنانی که مبتلا به صرع هستند، برای سلامتشان اهمیت دارد. طی 25 سال گذشته، تحقیقات نشان دادهاند که ممکن است خطر ابتلا به یک ناهنجاری یا نقص مادرزادی در کودکانی که در معرض این داروها در رحم قرار میگیرند، افزایش یابد.
سؤال مطالعه مروری
هدف این مطالعه مروری، دانستن این نکته است که قرار گرفتن در معرض داروهای ضدصرع در حین بارداری با افزایش خطر تولد کودکی مبتلا به ناهنجاری همراه است یا خیر.
ویژگیهای مطالعه
در این مطالعه مروری، 50 مطالعه منتشرشده انتخاب شدند. ما کودکان زنان مبتلا به صرع را که از یک داروی ضدصرع استفاده کرده بودند با کودکان زنان سالم یا زنانی که مبتلا به صرع بودند اما تحت درمان با داروهای ضدصرع نبودند، مقایسه کردیم. همچنین مقایسههایی بین کودکان قرارگرفته در معرض داروهای ضدصرع مختلف در رحم انجام دادیم. شواهدی که در این مطالعه مروری ارائه شده بود تا سپتامبر 2015 بهروزرسانی شدهاند.
نتایج
مقدار دادههای موجود از مطالعات مرورشده با توجه به داروی ضدصرع تحت بررسی، بسیار متفاوت است و این موضوع میتواند مسئول برخی از این یافتهها باشد.
کودکان قرارگرفته در معرض والپروات در مقایسه با سایر داروهای ضدصرع، دارای بیشترین سطح خطر ناهنجاری به میزان 10.93% بودند. این کودکان دارای سطح خطر بیشتری نسبت به هر دو گروه کودکان شاهد و کودکانی بودند که در معرض کاربامازپین، گاباپنتین، لوتیراستام، لاموتریژین، اکسکاربازپین، فنوباربیتال، فنیتوئین، توپیرامات و زونیساماید قرار داشتند. میزان خطر ابتلا به یک ناهنجاری، با مقدار یا دوز والپروئاتی که کودکان در رحم در معرض آن قرار گرفته بودند، مرتبط بود.
خطر ناهنجاری در کودکان قرارگرفته در معرض کاربامازپین، در قیاس با هر دو گروه کودکان شاهد و کودکان قرارگرفته در معرض لوتیراستام و لاموتریژین، بیشتر بود.
خطر بروز ناهنجاریها در کودکانی که در مواجهه با فنوباربیتال قرار گرفته بودند، بیشتر از کودکان متولدشده از زنان سالم بود؛ اما بیشتر از کودکان متولدشده از زنان مبتلا به صرع درماننشده نبود. آنها در خطر بیشتر ناهنجاری نسبت به کودکان قرارگرفته در معرض گاباپنتین، لوتیراستام یا لاموتریژین قرار داشتند.
خطر ناهنجاری در کودکان قرارگرفته در معرض فنیتوئین، در قیاس با هر دو گروه کودکان شاهد و کودکان قرارگرفته در معرض لوتیراستام و لاموتریژین، افزایش یافته بود؛ گرچه نتیجه مقایسه با لوتیراستام، کمتر روشن است.
خطر ناهنجاری در کودکانی که در مواجهه با توپیرامات قرارگرفته بودند نسبت به کودکان متولدشده از مادران سالم بیشتر بود؛ ولی نه نسبت به آنهایی که از زنان مبتلا به صرع درماننشده متولد شده بودند. آنها در خطر بیشتری از ناهنجاری در مقایسه با کودکان قرارگرفته در معرض لوتیراستام یا لاموتریژین بودند.
هیچ تفاوت معنادار دیگری میان داروهای ضدصرع وجود نداشت، یا مقایسهها محدود به فقط یک مطالعه بودند.
همچنین ما به میزان بالاتری از انواع خاص ناهنجاریها پی بردیم؛ به ویژه قرار گرفتن در معرض فنوباربیتال با ناهنجاریهای قلبی و قرار گرفتن در معرض والپروئات با طیفی از انواع مشخص ناهنجاری که نقاط گوناگونی از بدن را تحت تأثیر قرار میدهند، ارتباط داشت.
کیفیت شواهد
کیفیت نحوه طراحی مطالعات متفاوت بود؛ اما ما آنها را در ارتباط با نتایج این مطالعه مروری در نظر نگرفتیم.
نتیجهگیری
این مطالعه مروری نشان داد که قرار گرفتن کودکان در معرض والپروات در رحم، موجب افزایش خطر ابتلا به ناهنجاری در زمان تولد شده و سطح این خطر به وسیله دوز والپرواتی که کودک در معرضش قرار گرفته، تعیین میشود. به نظر میرسد بر اساس شواهد موجود، لوتیراستام و لاموتریژین داروهای ضدصرعی هستند که کمترین میزان خطر را دارند؛ اما دادههای بیشتری به خصوص با توجه به انواع جداگانه ناهنجاریها موردنیاز هستند.