پیشینه
رژیم درمانی بر پایه پلاتین، شامل سیسپلاتین، کربوپلاتین، اکسیپلاتین یا ترکیبی از آنها، برای درمان بدخیمیهای مختلف اطفال استفاده میشود. متاسفانه، یکی از مهمترین عوارض جانبی این دارو، کاهش شنوایی یا اتوتوکسیسیتی (ototoxicity) است. میزان شیوع اتوتوکسیسیتی حاصل از پلاتین و عوامل خطر مربوط به آن بسیار متنوع است. برای ایجاد پروتکولهای درمانی با اتوتوکسیسیتی کمتر در درمان آتی کودکان مبتلا به سرطان و ایجاد پروتکولهای پیگیری مناسب برای کودکان درمان شده بر پایه پلاتین، به اطلاعات بیشتری در مورد عوامل خطر کاهش شنوایی حاصل از پلاتین نیاز است.
اهداف
ارزیابی شواهد موجود در مورد رابطه میان درمان سرطان کودکان با آنالوگهای پلاتین و رخداد کاهش شنوایی.
روش های جستجو
پایگاههای اطلاعاتی زیر را جستوجو کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ (شماره 8؛ 2015)؛ (MEDLINE (PubMed (از 1945 تا 23 سپتامبر 2015) و (EMBASE (Ovid (از 1980 تا 23 سپتامبر 2015). به علاوه، فهرست منابع مقالات مربوطه و خلاصه جلسات جامعه بینالمللی انکولوژی اطفال (2008 تا 2014)، جامعه هماتولوژی/ انکولوژی اطفال آمریکا (2008 تا 2015) و کنفرانس بینالمللی عوارض درازمدت درمان سرطان کودکان و نوجوانان را جستوجو کردیم. متخصصان این حیطه اطلاعاتی در مورد مطالعات بیشتر در اختیارمان گذاشتند.
معیارهای انتخاب
تمامی طرحهای مطالعاتی (به جز گزارش موردها، مطالعات مروری موارد (مثلا توصیفی از شرکتکنندههای غیرمتوالی) و مطالعات با کمتر از 100 شرکتکننده) که در آنها بیماران تحت درمان با پلاتین، از لحاظ اتوتوکسیسیتی بررسی شدند، گردآوری و نیز رابطه بین درمان سرطان کودکان با آنالوگهای پلاتین و رخداد کاهش شنوایی ارزیابی شد.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری مستقلا انتخاب مطالعه را انجام دادند. یک نویسنده مطالعه مروری اطلاعات را استخراج و خطر سوگیری (risk of bias) را بررسی کرد و توسط نویسنده دیگر دوباره بررسی شد.
نتایج اصلی
در این مطالعه مروری 13 مطالعه کوهورت را با 2837 شرکتکننده بررسی کردیم که بعد از درمان با آنالوگ پلاتین برای انواع مختلف سرطان کودکان، برایشان تست شنوایی انجام شد. همه مطالعات از لحاظ ارزش خارجی و داخلی (خطر سوگیری)، محدودیتهای روششناسی داشتند. شیوع گزارششده کاهش شنوایی به طور قابلتوجهی بین صفر تا 90.1 درصد متغیر بود؛ هیچ یک از مطالعات اطلاعاتی در مورد تینیتوس (tinnitus) ارائه نداد. 3 مطالعه شیوع صفر درصد را گزارش کردند، اما هیچ کدام از آنها تعریفی از کاهش شنوایی ارائه نداده بودند و ممکن است در شرکتکنندهها بین این سه مطالعه اشتراک وجود داشته باشد. وقتی فقط مطالعات با تعریف مشخص از کاهش شنوایی در نظر گرفته شد، شیوع کاهش شنوایی همچنان به طور زیادی بین 1.7% تا 90.1% متغیر بود. همه مطالعات از لحاظ مثلا تعریف کاهش شنوایی، تستهای تشخیصی استفاده شده، ویژگیهای شرکتکنندهها، درمان ضدتوموری (قبلی)، داروهای اتوتوکسیک دیگر و مدت پیگیری بسیار ناهمگون بودند. از اینرو، جمعبندی اطلاعات ممکن نبود.
فقط دو مطالعه بودند که گروه کنترلی با افرادی که درمان پلاتین دریافت نکردند، داشتند. در یک مطالعه، شیوع کاهش شنوایی در شرکتکنندههای درمان شده با پلاتین 67.1% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 59.3% تا 74.1%)، در حالی که در شرکتکنندههای گروه کنترل 7.4% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 6.2% تا 8.8%). اما، کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنالوگهای پلاتین، با غربالگری و تظاهرات بالینی در شرکتکنندههای گروه کنترل تشخیص داده شد. در مورد اینکه اثر این تفاوت در تست تشخیصی یا پیگیری چیست، عدم قطعیت وجود دارد. در مطالعه دیگر، شیوع کاهش شنوایی در شرکتکنندههای درمان شده با پلاتین 20.1% (95% فاصله اطمینان (CI): 17.4% تا 23.2%) و در شرکتکنندههای گروه کنترل 0.4% (95% فاصله اطمینان (CI): 0.12%تا 1.6%) بود. از آنجایی که هیچ یک از دو مطالعه به صورت کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده یا کارآزمایی بالینی کنترل شده نبود، محاسبه خطر نسبی امکان نداشت، به دلیل اینکه بسیار محتمل است که دو گروه، بیشتر از فقط درمان پلاتینی فرق داشته باشند.
فقط دو مطالعه عوامل خطر ممکن را با استفاده از تجزیه و تحلیل چندمتغیره ارزیابی کردند. یک مطالعه، خطر بسیار زیاد کاهش شنوایی را در افراد درمان شده با سیسپلاتین mg/m2 400 به علاوه کربوپلاتین mg/m2 1700 در مقایسه با سیسپلاتین mg/m2 400 یا کمتر، صرفنظر از تعریف کاهش شنوایی بررسی کرد. همچنین در این مطالعه خطر بالاتری از کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنتیبیوتیکهای آمینوگلیکوزیدی غیرآنتراسیکلین (non-anthracycline) (با استفاده از مارکرهای جانشینی) در مقایسه با بیماران بدون چنین درمانی برای آنها، در 3 تعریف از 4 تعریف کاهش شنوایی شناسایی شد. مطالعه دیگر گزارش کرد که سن شروع درمان (نسبت شانس کمتر از 1 برای هر واحد افزایش) و تکدوز حداکثر سیسپلاتین (نسبت شانس بیش از 1 برای هر واحد افزایش)، پیشبینی کنندههای مهمی برای کاهش شنوایی هستند، در حالی که جنسیت اهمیتی ندارد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
این مطالعه مروری نظاممند نشان داد که کودکانی که با آنالوگهای پلاتین درمان میشوند، در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به کاهش شنوایی قرار دارند، اما شیوع و عوامل خطر دقیق نامشخص است. هیچ اطلاعاتی برای تینیتوس وجود نداشت. بر اساس شواهد موجود، فقط میتوانیم پیشنهاد کنیم که کودکانی که با آنالوگهای پلاتین درمان میشوند، برای اتوتوکسیسیتی به جهت امکان تشخیص کاهش شنوایی اولیه و ارزیابیهای مناسب غربالگری شوند. اما، نمیتوانیم پیشنهادهایی در مورد پروتکولهای پیشگیری اختصاصی شامل تعداد تستها بدهیم. میتوان در مورد جلوگیری از آلودگی صوتی مشاوره داد، مثل استفاده از وسایل عایق صدا و خودداری از انجام کارهای با صدای زیاد و درمانهای اتوتوکسیک. قبل از آنکه نتیجهگیری قطعی در مورد شیوع و عوامل خطر همراه اتوتوکسیسیتی حاصل از پلاتین شود، به جستوجویهای با کیفیت بیشتری نیاز است. گزارش دقیق و شفاف یافتهها این امکان را برای خواننده به وجود میآورد که نتایج این مطالعات را منتقدانه ارزیابی کند.
خلاصه به زبان ساده
کاهش شنوایی بعد از درمان با آنالوگهای پلاتین برای سرطان کودکان
سوال مطالعه مروری
در این مطالعه مروری شواهد مربوط به رابطه بین درمان سرطان کودکان با آنالوگهای پلاتین و رخداد کاهش شنوایی را مرور کردیم.
پیشینه
درمان با پلاتین، مثل سیسپلاتین، کربوپلاتین و اگزالیپلاتین برای درمان سرطانهای مختلف کودکان استفاده میشود. متاسفانه، یکی از مهمترین عوارض جانبی آن، کاهش شنوایی و اتوتوکسیسیتی است. تنوع زیادی در میزان اتوتوکسیسیتی گزارش شده حاصل از پلاتین و عوامل خطر مربوط به آن (یک وضعیت، سبک زندگی یا محیطی که احتمال رخداد کاهش شنوایی را تحت تاثیر قرار می دهد) وجود دارد. برای بهبود درمان کودکان مبتلا به سرطان و ایجاد راههای کنترل (پیگیری) افراد درمان شده با پلاتین، دانستن فراوانی آنها و عوامل خطر ضروری است.
ویژگیهای مطالعه
شواهد تا تاریخ سپتامبر 2015 بهروز هستند.
13 مطالعه را با 2837 شرکتکننده مبتلا به کاهش شنوایی بعد از درمان با پلاتین برای انواع مختلفی از سرطانهای کودکان، پیدا کردیم. شرکتکنندهها با دوزهای مختلفی تحت درمان با سیسپلاتین، کربوپلاتین یا هردو بودند. تمامی مطالعات از لحاظ تعریف کاهش شنوایی، تستهای تشخیصی استفاده شده، ویژگیهای شرکتکنندهها، درمان (قبلی) سرطان، دیگر داروهای اتوتوکسیک و میزان پیگیری با هم فرق داشتند.
نتایج اصلی
فراوانی گزارششده کاهش شنوایی از 0% تا 90.1% متفاوت است؛ هیچ مطالعهای اطلاعاتی را در مورد تینیتوس (صدای زنگ در گوش) ارائه نداد. 3 مطالعه فراوانی 3% را گزارش کردند، اما هیچکدام تعریفی از کاهش شنوایی ارائه نکردند و ممکن است شرکتکنندههای این سه مطالعه به میزان زیاد یا کاملی با هم مشترک باشند. وقتی فقط مطالعات دارای تعریف مشخص برای کاهش شنوایی گردآوری شدند، فراوانی کاهش شنوایی همچنان بین 1.7% تا 90.1% متفاوت بود.
فقط دو مطالعه افرادی را گردآوردند که درمان با پلاتین دریافت نکرده بودند (یعنی گروه کنترل). در یک مطالعه، فراوانی کاهش شنوایی در افراد درمان شده با پلاتین 67.1% گزارش شد، در حالی که در گروه کنترل 7.4% بود. در مطالعه دیگر، فراوانی کاهش شنوایی در افراد درمان شده با پلاتین 20.1% و در گروه کنترل 0.44% بود. اما به دلیل مشکلات روششناسی، اعتبار این مطالعات مشخص نیست.
فقط 2 مطالعه عوامل خطر احتمالی را ارزیابی کردند. یک مطالعه با صرفنظر از تعریف کاهش شنوایی، خطر بالاتری را از کاهش شنوایی در افراد درمان شده با سیسپلاتین mg/m2 400 به علاوه کربوپلاتین mg/m2 1700 در مقایسه با درمان با سیسپلاتین mg/m2 400 یا با دوز کمتر پیدا کرد. همچنین آنها برای 3 تعریف از 4 تعریف کاهش شنوایی، خطر بالاتری را از کاهش شنوایی در افراد درمان شده با آنتیبیوتیکهای آمینوگلیکوزیدی غیرآنتراسایکلین (نوع مشخصی از آنتیبیوتیک) در مقایسه با افرادی که با این آنتیبیوتیکها درمان نشدند، پیدا کردند. مطالعه دیگر گزارش کرد که سن درمان (خطر کمتر در کودکان بزرگتر) و تکدوز حداکثر سیسپلاتین (خطر بیشتر با افزایش دوز)، پیشبینی کنندههای مهم کاهش شنوایی هستند، در حالی که جنس تاثیری ندارد.
براساس شواهد موجود کنونی، فقط میتوانیم پیشنهاد کنیم که کودکانی که با آنالوگهای پلاتین درمان میشوند، از لحاظ اتوتوکسیسیتی به جهت تشخیص سریع کاهش شنوایی و بررسیهای مناسب آن غربالگری شوند. اما، نمیتوانیم توصیههایی برای روشهای مخصوص پیگیری شامل تعداد دورههای تست شنوایی بدهیم. میتوان مشاوره را در مورد جلوگیری از آلودگی صوتی مدنظر قرار داد، مثل استفاده از وسایل عایق صدا، خودداری از کارهای با صدای زیاد و داروهای اتوتوکسیک. قبل از نتیجهگیریهای مشخص درباره تعداد رخداد کاهش شنوایی (که شیوع نامیده میشود) و عوامل خطر اتوتوکسیسیتی حاصل از پلاتین، به جستوجوی با کیفیت بالاتری نیاز است.
کیفیت شواهد
همه مطالعات در رابطه با کیفیت شواهد مشکلاتی داشتند.