پیشینه
در حدود 10 درصد از زنان واقع در سنین باروری، از بیماری مزمن و پرهزینه آندومتریوز رنج میبرند. این بیماری باعث ایجاد درد در ناحیه لگن و همچنین ناباروری میشود. لاپاراسکوپی، آزمایش تشخیصی استاندارد طلایی برای آندومتریوز است، اما این روش پرهزینه است و خطرات ناشی از جراحی را به همراه دارد. در حال حاضر هیچگونه آزمایش غیرتهاجمی یا با حداقل تهاجم وجود ندارد که بتوان از آن در عمل بالینی برای تشخیص دقیق آندومتریوز استفاده کرد. با اینکه در بررسیهای دیگر، توانایی آزمایش خون برای تشخیص آندومتریوز مورد ارزیابی قرار گرفته، این نخستین مطالعه مروری است که در آن با استفاده از روشهای کاکرین، منابع به سرعت در حال گسترش در این زمینه بهروزرسانی میشود.
اهداف
ارزیابی بیومارکرهای خون بهمثابه آزمایشهای جایگزین برای عمل جراحی تشخیصی و بهمنزله آزمایشهای تریاژ برای آگاهی یافتن در خصوص تصمیمگیری جهت عمل جراحی آندومتریوز.
اهداف خاص عبارتاند از:
تهیه برآوردهای خلاصهشده از دقت تشخیصی بیومارکرهای خون برای تشخیص آندومتریوز پریتونئال، آندومتریوز تخمدان و آندومتریوز با ایفیلتراسیون عمقی لگن، در مقایسه با تشخیص جراحی بهمثابه یک مرجع استاندارد.
ارزیابی ابزار تشخیصی بیومارکرها که میتواند آندومتریومای تخمدان را از دیگر تودههای تخمدان متمایز کند.
روش های جستجو
ما جستوجو را به طرحهای مطالعاتی خاص، زبان یا تاریخ انتشار خاص محدود نکردیم. ما به جستوجوی این موارد پرداختیم: CENTRAL تا جون 2015؛ MEDLINE و EMBASE تا می 2015 و پایگاه اطلاعاتی CINAHL؛ PsycINFO؛ Web of Science؛ LILACS؛ OAIster؛ TRIP؛ ClinicalTrials.gov؛ DARE و PubMed تا 20 اپریل .2015
معیارهای انتخاب
ما مطالعات منتشرشده، مرور همتا (peer-reviewed) و تصادفیسازی و کنترلشده را در هر اندازه در نظر گرفتیم؛ مانند نمونههای آیندهنگر گردآوری شده از کل جمعیتهای زنان در سنین باروری که به یک یا چند بیماری هدف زیر مبتلا هستند: آندومتریوز تخمدان، آندومتریوز پریتونئال یا آندومتریوز با انفیلتراسیون عمقی (DIE). ما مطالعاتی را لحاظ کردیم که در آنها به مقایسه دقت آزمایش تشخیصی از یک یا چند بیومارکر خون با یافتههای حاصل از مشاهده مبتنی بر جراحی ضایعات آندومتریوتیک پرداخته شده بود.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده به طور مستقل به گردآوری و ارزیابی کیفی دادههای حاصل از هر مطالعه پرداختند. برای هر آزمایش تشخیصی، ما دادهها را در قالب مثبت یا منفی برای تشخیص آندومتریوز بر اساس جراحی، طبقهبندی کرده و میزان حساسیت و اختصاصیت را محاسبه کردیم. ما با استفاده از مدل دومتغیره، برآوردهای ادغامشده را به دست آمده از مؤلفههای حساسیت و اختصاصیت هر زمان که مجموعه دادهها به اندازه کافی در دسترس بود، به دست آوردیم. معیارهای از پیش تعیین شده برای تست خونی که به لحاظ بالینی مفید باشد برای جایگزین عمل جراحی تشخیصی و ردیابی آندومتریوز عبارت بودند از حساسیت، به میزان 0.94 و اختصاصیت، به اندازه 0.79 ما معیارها را برای تستهای تریاژ با میزان حساسیت ≥ 0.95 و اختصاصیت ≥ 0.50 تعیین کردیم که اگر نتیجه تست (آزمون SnOUT) منفی باشد یا میزان حساسیت ≥ 0.50 و اختصاصیت ≥ 0.95 باشد، تشخیص با دقت بالا را «رد میکند» و اگر نتیجه تست (آزمون SPIN) مثبت باشد، تشخیص با دقت بالا را «میپذیرد».
نتایج اصلی
ما 141 مطالعه را با حضور 15141 شرکتکننده در نظر گرفته و به ارزیابی 122 بیومارکر خون پرداختیم. به لحاظ روششناسی، تمام مطالعات، کیفیت ضعیفی داشتند. در این مطالعات، به ارزیابی بیومارکرهای خون در یک مرحله خاص از سیکل قاعدگی یا بدون توجه به مرحله سیکل پرداخته شده بود و در سرم، پلاسما یا کل خون این بیومارکرها تست شده بودند. زنان مورد بررسی شامل جمعیتی منتخب با فراوانی بالای آندومتریوز (10% تا 85%) بودند که در این جمعیت، عمل جراحی برای درمان بیماری آندومتریوز، بهبود ناباروری یا توده تخمدان ارائه شده بود. در 70 مطالعه به ارزیابی عملکرد تشخیصی 47 بیومارکر خون برای بیماری آندومتریوز (44 آزمون تکنشانگر و 30 آزمون ترکیبی از دو تا شش بیومارکر خون) پرداخته شد. اینها عوامل آنژیوژنز/ رشد، مارکرهای آپوپتوز، مولکولهای چسبندگی سلول، مارکرهای پرتوان (high-throughput)، مارکرهای هورمونی، مارکرهای سیستم ایمنی بدن/ التهابی، مارکرهای استرس اکسیداتیو، میکروRNA ها، مارکرهای تومور و سایر پروتئینهای دیگر بودند. بیشتر این بیومارکرها اغلب با استفاده از آستانههای پایانی (cut-off thresholds) گوناگون، در مطالعات منفرد کوچک بررسی شدند و ما فقط توانستیم روی مجموعه دادههای مربوط به آنتیبادیهای آنتیآندومتر، اینترلوکین- 6 (IL-6)، آنتیژن- 19.9سرطان (CA−19.9) و CA-125 متاآنالیز (meta-analysis) انجام دهیم. برآوردهای تشخیصی به طور چشمگیری بین مطالعات برای هر یک از این بیومارکرها متفاوت بودند و CA-125 تنها نشانگر با دادههای کافی و قابل اعتماد برای ارزیابی منابع ناهمگونی شمرده میشد.
میانگین میزان حساسیت و اختصاصیت آنتیبادیهای آنتیآندومتر (4 مطالعه، 759 زن) به ترتیب برابر 0.81 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 0.87) و 0.75 (95% CI: 0.46 تا 1.00) بود. برای IL-6، با cut-off value > 1.90 تا pg/ml 2 (3 مطالعه، 309 زن)، میزان حساسیت برابر 0.63 (95% CI: 0.52 تا 0.75) و میزان اختصاصیت برابر 0.69 (95% CI: 0.57 تا 0.82) بود. برای CA−19.9 با cut-off value> IU/ml 37؛ (3 مطالعه، 330 زن)، میزان حساسیت برابر 0.36 (95% CI: 0.26 تا 0.45) و میزان اختصاصیت برابر 0.87 بود (95% CI: 0.75 تا 0.99).
در مطالعاتی که به ارزیابی CA-125 در آستانههای مختلف اختصاص داشت، به ترتیب، میانگین مقادیر حساسیت و اختصاصیت به این شرح به نمایش درآمد: برای نقطه cut-off> 10 تا 14.7 U/ml: 0.70؛ (95% CI: 0.63 تا 0.77) و 0.64 (95% CI: 0.47 تا 0.82)؛ برای نقطه cut-off> 16 تا 17.6 U/ml: 0.56؛ (95% CI: 0.24 تا 0.88) و 0.91 (95% CI: 0.75 تا 1.00)؛ برای نقطه cut-off> 20 U/ml: 0.67؛ (95% CI: 0.50 تا 0.85) و 0.69 (95% CI: 0.58 تا 0.80)؛ برای نقطه cut-off> 25 تا 26 U/ml: 0.73؛ (95% CI: 0.67 تا 0.79) و 0.70 (95% CI: 0.63 تا 0.77)؛ برای نقطه cut-off> 30 تا 33 U/ml: 0.62؛ (95% CI: 0.45 تا 0.79) و 0.76 (95% CI: 0.53 تا 1.00)؛ و برای نقطه cut-off> 35 تا 36 U/ml: 0.40؛ (95% CI: 0.32 تا 0.49) و 0.91 (95% CI: 0.88 تا 0.94).
ما نتوانستیم به لحاظ آماری سایر بیومارکرها را مانند آن دسته از بیومارکرها که به دلیل تواناییشان در افتراق آندومتریوما از کیستهای خوشخیم تخمدان مورد بررسی قرار گرفتند، به شکلی معنادار ارزیابی کنیم.
طی 82 مطالعه، تعداد 97 بیومارکر مورد ارزیابی قرار گرفت. این بیومارکر بین زنان مبتلا به آندومتریوز و زنان بدون بیماری (گروه کنترل) تمایز قائل نشدند. از این تعداد، 22 بیومارکر، نتایج متناقضی را از خود بروز دادند. برخی از مطالعات نشاندهنده افتراق و تفاوت بودند و برخی دیگر هیچ شواهدی را از تفاوت بین گروههای آندومتریوز و کنترل نشان ندادند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
هیچکدام از بیومارکرهایی که مورد متاآنالیز قرار گرفتند، معیارهای جایگزینی یا آزمون تشخیصی تریاژ را به طور سازگاری نداشتند. ثابت شده که زیرمجموعهای از بیومارکرهای خون، هم میتواند برای تشخیص آندومتریوز لگنی و هم برای افتراق آندومتریومای تخمدان از دیگر تودههای خوشخیم تخمدان سودمند باشد، اما شواهد کافی برای نتیجهگیری معنادار وجود ندارد. به طور کلی، هیچیک از بیومارکرها از این نظر که به لحاظ بالینی خارج از یک محیط پژوهشی مورد استفاده قرار گیرد، دقت کافی را نداشت. ما همچنین بیومارکرهای خون را شناسایی کردیم که هیچ ارزش تشخیصی در آندومتریوز نداشتند. توصیه ما این است که بر منابع تحقیق در خصوص ارزیابی سایر بیومارکرهای بالینی مفیدتر تمرکز شود.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از بیومارکرهای خون برای تشخیص غیرتهاجمی آندومتریوز.
سوال مطالعه مروری
آزمایش خون در تشخیص آندومتریوز تا چه حد دقیق است؟ آیا هر آزمایش خون میتواند به اندازه کافی برای جایگزینی یا کاهش نیاز به عمل جراحی در تشخیص آندومتریوز دقیق باشد؟
پیشینه
زنان مبتلا به آندومتریوز، دارای بافت آندومتر هستند (بافت آندومتر بافتی است که محدوده رحم را مشخص میکند و در طول قاعدگی فرو میریزد) که در خارج از رحم در حفره لگن رشد میکند. این بافت به هورمونهای باروری پاسخ میدهد که این امر، پریودهای دردناک، درد مزمن در ناحیه پائینی شکم و دشواری را در باروری سبب میشود. در حال حاضر، تنها راه قابل اطمینان برای تشخیص آندومتریوز، انجام عمل جراحی سوراخ کلید (keyhole) و مشاهده رسوبات آندومتر در داخل شکم است. از آنجا که عمل جراحی خطرناک و هزینهبر است، ما به این ارزیابی رسیدیم که آیا نتایج آزمایش خون (بیومارکرهای خون) میتواند به تشخیص آندومتریوز غیرتهاجمی کمک کند یا خیر. آزمایش دقیق خون میتواند به تشخیص آندومتریوز بدون نیاز به عمل جراحی منجر شود، یا میتواند نیاز به عمل جراحی تشخیصی برای گروهی از زنان را که به احتمال زیاد به آندومتریوز مبتلا هستند، کاهش دهد. بررسیهای جداگانه کاکرین از این مجموعهها، راه را برای ارزیابی دیگر روشهای غیرتهاجمی تشخیص آندومتریوز با استفاده از آزمایش ادرار، تصویربرداری، آندومتر و آزمایشهای ترکیبی هموار میسازد.
ویژگیهای مطالعه
زمان شواهد موجود در این مطالعه مروری به جون 2015 بازمیگردد. ما 141 مطالعه را با حضور 15141 شرکتکننده بررسی کردیم. در همه مطالعات به ارزیابی زنان در سن باروری که تحت عمل جراحی تشخیصی قرار گرفته بودند پرداخته شده بود. علت جراحی، مشکوک بودن ابتلای آنان به یک یا چند مورد از بیماریهای هدف زیر بود: آندومتریوز تخمدان، آندومتریوز پریتونیال یا آندومتریوز با انفیلتراسیون عمقی (DIE). شایعترین بیومارکر بررسیشده، آنتی ژن سرطان-125 (CA-125) بود. طی 70 مطالعه به ارزیابی 47 بیومارکر خون پرداخته شد که به شکلی متفاوت در زنان با و بدون آندومتریوز بیان شده بودند. در 82 مطالعه تعداد 97 بیومارکر که بین دو گروه تفاوتی قائل نبودند، شناسایی شدند. تعداد 22 بیومارکر در هر دو دسته قرار داشتند.
نتایج اصلی
فقط درباره چهار مورد از بیومارکرهای ارزیابیشده (آنتیآندومتر Abs (اتوآنتیبادیهای آنتیآندومتر)، اینترلوکین-6 (IL-6)؛ CA−19.9 و CA-125) مطالعات به اندازه کافی برای ارائه ارزیابی معنادار از دقت و صحت آزمایش، صورت گرفته بود. هیچکدام از این آزمایشها برای جایگزین کردن عمل جراحی تشخیصی به اندازه کافی دقیق نبودند. در چند مطالعه، بیومارکرهایی شناسایی شدند که ممکن است ارزش تشخیص آندومتریوز را داشته باشند، اما گزارشهای بسیار اندکی در خصوص اطمینان از فایده تشخیصی آنها وجود داشت. به طور کلی، به منظور توصیه به آزمایش هر بیومارکر خون در عمل بالینی برای تشخیص آندومتریوز شواهد کافی وجود ندارد.
کیفیت شواهد
بهطور کلی، گزارشها به لحاظ روششناسی، کیفیت پایینی داشتند و بیشتر آزمایشهای خون فقط با یک یا چند مطالعه مورد بررسی قرار گرفته بودند. هرگاه یک بیومارکر مورد مطالعه قرار میگرفت، تفاوتهای معناداری در نحوه انجام مطالعات، گروه زنان مورد مطالعه و آزمونهای cut-off مورد استفاده برای تعیین نتیجه مثبت مشاهده میشد.
پژوهشهای آینده
به منظور ارزیابی دقیق پتانسیل تشخیصی بیومارکرهای خاص خون که ارزش تشخیصی آنها را برای بیماری آندومتریوز تعداد محدودی از مطالعات نشان دادند، انجام کارآزماییهای پژوهشی باکیفیتتر و بیشتری لازم است.