پیشینه
سولفات منیزیم (magnesium sulphate) برای جلوگیری از بروز درد زایمان زودرس (پیش از موعد) (preterm labor) به منظور پیشگیری از تولد زودرس استفاده شده است. هیچ اجماعی درباره پروفایل ایمنی رژیمهای مختلف درمانی با توجه به دوز، دوره مصرف، روش و چارچوب زمانبندی به کارگیری این رژیمها وجود ندارد.
اهداف
ارزیابی کارایی و ایمنی رژیمهای مختلف سولفات منیزیم، زمانی که به عنوان شیوه درمانی توکولیتیک تک عاملی (single agent tocolytic therapy) در طول دوران بارداری استفاده میشوند.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register)؛ (30 سپتامبر 2015) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی شدهای که به مقایسه رژیمهای مختلف سولفات منیزیم، زمانی که به عنوان یک شیوه درمانی توکولیز تکعاملی در طول دوران بارداری در زنان با درد زایمان زودرس استفاده شده بودند، پرداخته بودند. کارآزماییهای شبهتصادفیسازی برای ورود به مطالعه مروری حائز شرایط بودند اما هیچ یک از آنها شناسایی نشدند. کارآزماییهای متقاطع و خوشهای برای ورود به مطالعه مروری حائز شرایط نبودند. پیامدهای سلامت در سطح مادر، نوزاد / کودک و خدمات سلامت در نظر گرفته شدند.
مداخله: سولفات منیزیم داخل وریدی یا خوراکی، به تنهایی برای توکولیز (tocolysis)
مقایسه: رژیمهای سولفات منیزیم با دوزهای مختلف، تجویز شده به تنهایی برای توکولیز
گردآوری و تحلیل دادهها
2 نویسنده مطالعه مروری به صورت مستقل به ارزیابی مشمولیت و کیفیت کارآزمایی و استخراج دادهها پرداختند.
نتایج اصلی
3 کارآزمایی شامل 360 زن و نوزادان ایشان برای ورود به این مطالعه مروری حائز شرایط شناسایی شدند. 2 کارآزمایی به دلیل تولید توالی تصادفی و پنهانسازی تخصیص، به لحاظ خطر سوگیری (Bias) در سطح پائین ارزیابی شدند. خطر سوگیری سومین کارآزمایی برای این حیطهها غیرشفاف ارزیابی شد اما هیچ دادهای برای هیچ یک از پیامدهایی که در این مطالعه مروری بررسی شدند، گزارش نکرد. هیچ یک از کارآزماییها در مجموع به لحاظ کیفیت در سطح بالا ارزیابی نشدند.
سولفات منیزیم داخل وریدی مطابق با رژیمهای با دوز پائین (شروع با دوز 4 گرم به عنوان پایه، سپس 2 گرم در ساعت (g/hour) به صورت انفوزیون پیوسته و/یا به صورت افزایشی تا 1 گرم در ساعت به صورت ساعتی تا زمان توکولیز موفقیتآمیز یا درمان ناموفق)، یا رژیمهای با دوز بالا (شروع با دوز 4 گرم به عنوان پایه، سپس 5 گرم در ساعت به صورت انفوزیون پیوسته و به صورت افزایشی تا 1 گرم در ساعت به صورت ساعتی تا زمان توکولیز موفق یا درمان ناموفق، یا 6 گرم به عنوان دوز پایه، سپس تا 2 گرم در ساعت به صورت انفوزیون پیوسته و به صورت افزایشی تا 1 گرم در ساعت به صورت ساعتی تا زمان توکولیز موفق یا درمان ناموفق) به کار گرفته شدند.
هیچ اختلافی از نظر پیامد اولیه مرگ جنینی (fetal)، مرگ نوزاد تازه متولد شده (neonatal) و مرگ کودک (infant) میان رژیمهای سولفات منیزیم با دوز بالا در مقایسه با رژیمهای سولفات منیزیم با دوز پائین وجود نداشت (خطر نسبی (RR): 0.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.56 - تا 0.12؛ 1 کارآزمایی؛ 100 نوزاد). کیفیت شواهد مربوط به مرگ جنینی، نوزاد تازه متولد شده و کودک با استفاده از رویکرد GRADE در سطح بسیار پائین در نظر گرفته شدند. هیچ دادهای در رابطه با هیچ یک از سایر پیامدهای سلامت اولیه مربوط به مادر و نوزاد گزارش نشدند (تولد کمتر از 48 ساعت بعد از ورود به کارآزمایی؛ پیامدهای جدی ترکیبی مربوط به نوزاد؛ پیامدهای جدی ترکیبی مربوط به مادر).
هیچ اختلاف شفافی از نظر «پیامدهای سلامت ثانویه مربوط به نوزاد» شامل مرگ جنینی، مرگ نوزاد تازه متولد شده، و نرخ بروز هیپرکلسمی (hypocalcaemia)، اوستئوپنی (osteopenia) یا شکستگی، و «پیامدهای سلامت ثانویه مربوط به مادر» شامل زایمان سزارین، ادم ریوی (pulmonary edema)، و عوارض جانبی گزارش شده از سوی مادر، میان رژیمهای سولفات منیزیم با دوز بالا در مقایسه با رژیمهای سولفات منیزیم با دوز پائین وجود نداشتند. ادم ریوی در 2 مورد از زنانی که رژیم سولفات منیزیم با دوز بالا دریافت کرده بودند گزارش شده بود، اما در هیچ یک از زنانی که رژیم سولفات منیزیم با دوز پائین دریافت کرده بودند گزارش نشده بود.
در یک کارآزمایی با دوزهای بالا و پائین سولفات منیزیم برای توکولیز شامل 100 نوزاد، خطر سندرم دیسترس تنفسی (respiratory distress syndrome) با استفاده از رژیم سولفات منیزیم با دوز بالا در مقایسه با رژیم سولفات منیزیم با دوز پائین، کمتر بود (RR: 0.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 - تا 0.11؛ 1 کارآزمایی؛ 100 نوزاد). کیفیت شواهد مربوط به سندرم دیسترس تنفسی با استفاده از رویکرد GRADE در سطح پائین قضاوت شد. هیچ اختلافی در نرخ پذیرش در واحد مراقبتهای ویژه نوزادان مشاهده نشد. با وجود این، در رابطه با آن دسته از کودکانی که پذیرفته شده بودند، میان رژیم سولفات منیزیم با دوز بالا با کاهش در طول دوره بستری در بخش مراقبتهای ویژه نوزادان، در مقایسه با رژیم سولفات منیزیم با دوز پایین، رابطه وجود داشت (میانگین تفاوت (MD)؛ 3.10 - روز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.48 - تا 0.72 -).
ما هیچ دادهای در رابطه با اکثر پیامدهای ثانویهمان به دست نیاوردیم.
نتیجهگیریهای نویسندگان
دادههای محدودی (3 مطالعه؛ با دادههای به دست آمده از فقط 2 مطالعه) در دسترس هستند که به مقایسه رژیمها با دوزهای مختلفی از سولفات منیزیم به عنوان شیوه درمانی توکولیتیک تکعاملی برای پیشگیری از تولد زودرس پرداخته بودند. هیچ شواهدی مبنی بر بررسی طول دوره درمان، چارچوب زمانبندی درمان و نقش تکرار دوزها وجود ندارد.
تصمیمات تنزیل رتبه داده شده (downgrading decisions) در رابطه با پیامد اولیه مربوط به مرگ جنین، نوزاد تازه متولد شده و کودک در مطالعه مروری ما مبتنی بر فواصل اطمینان زیاد (عبور از خط بیتفاوتی)، عدم کورسازی و تعداد محدودی از مطالعات بودهاند. هیچ نوع دادهای در رابطه با هیچ یک از سایر پیامدهای مهم ما در دسترس نبود: تولد کمتر از 48 ساعت بعد از ورود به کارآزمایی؛ پیامد جدی ترکیبی مربوط به کودک؛ پیامد جدی ترکیبی مربوط به مادر. دادهها با توجه به حجم و پیامدهای گزارش شده، محدود هستند. فقط 8 مورد از 45 پیامد سلامت از پیش تعیین شده مربوط به مادر و کودک مطالعه مروری ما در مطالعات منتخب گزارش شده بودند. هیچ پیامد بلندمدتی گزارش نشده بود. تصمیمات تنزیل رتبه داده شده در رابطه با شواهد مربوط به خطر دیسترس تنفسی مبنی بر فواصل اطمینان زیاد (عبور از خط بیتفاوتی) و عدم کورسازی بودهاند.
پارهای از شواهد به دست آمده از یک مطالعه مجرد وجود دارد که نشان میدهد طول دوره بستری در واحد مراقبتهای ویژه نوزادان و خطر سندرم دیسترس تنفسی به دنبال استفاده از رژیم سولفات منیزیم با دوز بالا، در مقایسه با رژیم سولفات منیزیم با خطر پائین کاهش مییابد.
با وجود این، با توجه به اینکه شواهد از یک مطالعه واحد به دست آمده (با یک حجم نمونه کوچک)، بهتر است این دادهها با احتیاط تفسیر شوند.
نشان داده شده که سولفات منیزیم در طیف گستردهای از محیطهای زایمانی دارای مزیت هستند، اگرچه استفاده از این ماده برای توکولیز توصیه نشده است. برای لحاظ کردن شواهد ناموجود در رابطه با دوز بهینه (دوز پایه (loading) و دوز نگهدارنده (maintenance))، طول دوره درمانی، چارچوب زمانبندی درمان و نقش تکرار دوزها به لحاظ کارایی و ایمنی برای مادران و کودکان ایشان، در محیطهای بالینی، جایی که مزایای سلامت پایهریزی شده و به اثبات میرسند، به کارآزماییهای بیشتری در آینده نیاز است. بررسی مستمر رژیمهای مختلف با توجه به پیامدهای مهم سلامت مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
رژیمهای مختلف سولفات منیزیم تجویز شده برای مادران به منظور جلوگیری از درد زایمان زودرس
کودکانی که زودهنگام -قبل از هفته 37 تخمین زده شده بارداری- به دنیا میآیند، در معرض خطر افزایش یافته مرگ یا ابتلا به ناخوشی جدی قرار دارند، به ویژه اگر آنها بسیار پیش از موعد مقرر به دنیا بیایند. داروهای متنوعی برای تلاش به منظور ایجاد توقف تولد زودتر از موعد مقرر کودکان تجویز شدهاند. سولفات منیزیم یکی از داروهایی است که زمانی که زنان دچار درد زایمان زودرس میشوند، تجویز میشوند.
اگرچه در حال حاضر نشان داده شده که سولفات منیزیم به جلوگیری از تولد پیش از موعد کودکان کمک نمیکند، اگر قرار بر آن است که این دارو برای مادران با درد زایمان زودرس استفاده شود، مهم است که ایمنترین و بهترین روش تجویز سولفات منیزیم شناخته شود. نگرانیهای خاصی درباره دوزهای بالای سولفات منیزیم برای زنان با درد زایمان پیش از موعد، شامل افزایش خطر مرگ کودکان، مطرح شدهاند.
(نشان داده شده که سولفات منیزیم به جلوگیری و درمان تشنج بارداری (eclampsia) در زنان با فشار خون بالا در طول دوران بارداری کمک میکند، و در زنانی که در معرض خطر تولد زودرس قرار دارند، استفاده از دوزهای پائین این دارو میتواند از مغز کودک محافظت کرده و پیامدهای بلندمدت مربوط به نوزاد را بهبود دهد. این موارد استفاده در سایر مطالعات مروری کاکرین پوشش داده شدهاند.)
این مطالعه مروری، 3 کارآزمایی (شامل 360 زن و نوزادان ایشان) را شناسایی کرد، اما یک کارآزمایی هیچ نوع داده مرتبط با این مطالعه مروری را ارائه نکرده بود. کارآزماییها کوچک بودند و دارای خطر سوگیری پائین یا غیرشفاف ارزیابی شدند. کارآزماییها بسیاری از پیامدهای مرتبط با این مطالعه مروری را گزارش نکرده بودند. ما شواهد محدودی به دست آوردیم مبنی بر اینکه وقتی از سولفات منیزیم برای مادران با درد زایمان زودرس استفاده میشود، تفاوت در دوزهای تجویزی (دوز بالا در مقابل دوز پایین) هیچ تاثیری روی تعداد مرگ کودکان نمیگذاشتند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ دادهای برای ارزیابی سایر پیامدهای مهم وجود نداشتند: تولد کمتر از 48 ساعت بعد از ورود به کارآزمایی، یا بروز پیامدهای جدی برای مادران یا کودکان ایشان.
کارآزماییهای وارد شده به مطالعه مروری، دادههای بسیار کمی در رابطه با سایر پیامدهای مرتبط با این مطالعه مروری را ارائه کرده بودند (در مجموع، ما فقط قادر بودیم 8 مورد از 45 پیامدی را که قصد بررسی آنها را داشتیم، ارزیابی کنیم.)
یک کارآزمایی نشان داده بود که نرخ بروز سندرم دیسترس تنفسی در نوزادان تازه متولد شده (شواهد با کیفیت پائین)، و طول دوره بستری در واحد مراقبتهای ویژه نوزادان به دنبال استفاده از سولفات منیزیم با دوز بالا کاهش یافته بودند (در مقایسه با کودکانی که در گروه زنانی به دنیا آمده بودند که سولفات منیزیم با دوز پائین دریافت کرده بودند). با وجود این، این نتیجه مبتنی بر شواهدی است که از یک مطالعه کوچک به دست آمده و بهتر است با احتیاط تفسیر شود.
نرخ تولد به شیوه سزارین میان زنانی که سولفات منیزیم را با دوز بالا و دوز پائین دریافت کرده بودند، هیچ تفاوتی نداشت. همچنین، هیچ تفاوتی میان گروهها به لحاظ تعداد کودکانی که قبل از تولد یا در طول ماه بعدی مرده بودند، یا تعداد کودکان با سطوح کلسیم پائین در خون ایشان، تراکم استخوان پائین یا شکستگی استخوان، وجود نداشت.
تناوب عوارض جانبی گزارش شده از سوی مادران شامل برافروختگی (flushing)، سردرد (2 کارآزمایی؛ 248 زن)، یا تهوع و استفراغ (1 کارآزمایی؛ 100 زن) میان گروهای دریافت کننده سولفات منیزیم با دوز بالا و پائین تفاوتی نداشت. ادم ریوی در 2 مادری که سولفات منیزیم را با دوز بالا دریافت کرده بودند، گزارش شده بود. در مادرانی که سولفات منیزیم با دوز پائین دریافت کرده بودند هیچ موردی گزارش نشده بود.
هیچ یک از کارآزماییها به تفاوتهای میان طول دوره درمان، چارچوب زمانبندی و سایر روشهای تجویز سولفات منیزیم به مادرانی که دچار درد زایمان زودرس میشوند، نپرداخته بودند.
برای لحاظ کردن شواهد ناموجود در رابطه با بهترین دوز، طول دوره درمانی، چارچوب زمانبندی درمان و نقش تکرار دوزها به لحاظ کارایی و ایمنی برای مادران و کودکان ایشان، به کارآزماییهای بیشتری در آینده نیاز است.