پیشینه
بیماری تیروئید دومین اختلال شایع غدد درونریز است که روی زنان در سنین تولیدمثل تاثیر میگذارد. هیپوتیروئیدی تحتبالینی با افزایش غلظت هورمون محرک تیروئید به همراه غلظت طبیعی هورمون تیروکسین آزاد تشخیص داده میشود. بیماری تیروئیدی اتوایمیون (ATD) بدون در نظر گرفتن سطوح هورمون تیروئید و با حضور اتوآنتیبادیهای تیروئیدی تشخیص داده میشود. تیروکسین ممکن است، برای زنان ناباروری که مبتلا به این دو نوع خاص از بیماری تیروئید هستند، به منظور بهبود پیامدهای بارداری در طول تولیدمثل کمکی، درمانی مفید باشد.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و مضرات درمان با لووتیروکسین در زنان نابارور مبتلا به هیپوتیروئیدی تحتبالینی یا با عملکرد طبیعی تیروئید و بیماری اتوایمیون تیروئید (بیماری تیروئیدی اتویمیون یوتیروئید، یا ATD یوتیروئید) که تحت تولیدمثل کمکی قرار میگیرند.
روش های جستجو
ما در پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین(CGF)؛ CENTRAL؛ Embase؛ MEDLINE؛ PsycINFO؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature و دو پایگاه ثبت کارآزمایی به همراه بررسی منابع و تماس با نویسندگان مطالعات و کارشناسان در این زمینه جستوجو کردیم. ما به دنبال همه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCT ؛randomised controlled trails) منتشرشده و منتشرنشده گشتیم که مصرف تیروکسین را با عدم درمان یا دارونما (placebo)، بدون محدودیت زبان، از ابتدا تا 8 اپریل 2019 مقایسه کرده بودند و با متخصصین اطلاعاتCGF کاکرین مشورت کردیم.
معیارهای انتخاب
ما زنانی را وارد کردیم که تحت درمان تولیدمثل کمکی قرار داشتند، یعنی هم از لقاح آزمایشگاهی (IVF) و هم از تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم استفاده کردند، با سابقه نازایی و مبتلا به هیپوتیروئیدی تحتبالینی یا مبتلا بهATD یوتیروئید بودند. ما زنان مبتلا به هیپوتیروئیدی بالینی که قبلا شناخته شده بوده یا افرادی را که قبلا تیروکسین یا ترییدوتیرونین مصرف کرده بودند، از مطالعه خارج کردیم. RCTها تیروکسین (لووتیروکسین) را با دارونما یا عدم درمان مقایسه کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از روشهای استاندارد متودولوژی که مورد نظر کاکرین بود، استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مرور ما عبارت بود از تولد زنده و عوارض جانبی تیروکسین. پیامدهای ثانویه ما نیز بارداری بالینی، بارداری چندقلویی و سقطجنین بود.
نتایج اصلی
این مرور شامل چهار مطالعه با 820 زن بود. مطالعات وارد شده، در کل خطر سوگیری (bias) کمی داشتند. با استفاده از روششناسی GRADE، ما کیفیت شواهد را برای پیامدهای اولیه این مرور ارزیابی کردیم که کیفیت آنها، از بسیار پائین تا پائین متغیر بود. کیفیت شواهد به دلیل عدم دقت کاهش یافت، زیرا بر اساس کارآزماییهای منفرد و کوچک با فواصل اطمینان گسترده (CI) بنا شده بودند. ما توانستیم به دادههای سه مورد از چهار مطالعه وارد شده، دسترسی پیدا کنیم.
در یک مطالعه که روی زنان مبتلا به هیپوتیروئیدی تحتبالینی و آنتیبادیهای مثبت یا منفی ضدTPO (بیماری اتوایمیون) انجام شد، شواهد نشان داد که تجویز تیروکسین ممکن است باعث بهبود نرخ تولد زنده شود (RR: 2.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 4.21؛ 1 RCT؛ 64 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) و احتمالا نرخهای مشابهی را از نظر میزان سقط جنین ایجاد کند (RR: 0.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI):0.01 تا 1.98؛ 1 RCT؛ 64 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهد نشان داد که زنان مبتلا به هیپوتیروئیدی تحتبالینی به همراه آنتیبادیهای مثبت یا منفی ضد TPOدر مقایسه با دارونما یا عدم درمان، 25% شانس تولد زنده دارند و احتمال تولد زنده در این زنان با استفاده از تیروکسین بین 27% و 100% خواهد بود.
در زنان مبتلا به عملکرد طبیعی تیروئید و اتوایمیونیتی تیروئید (euthyroid ATD)، درمان با جایگزینی تیروکسین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان ممکن است به میزان مشابه تولد زنده (خطر نسبی (RR): 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.29؛ 2 RCT؛ تعداد شرکتکنندگان (n) = 686؛ I2 = %46 ، شواهد با کیفیت پائین) ومیزان مشابه سقط جنین (RR: 0.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 1.46؛ 2 RCT، n = 686؛ I2 = %0، شواهد با کیفیت پائین) منجر شود. شواهد نشان داد زنانی که دارای عملکرد طبیعی تیروئید و اتوایمیونیتی تیروئید هستند، با دارونما یا بدون درمان 31% شانس تولد زنده را دارند و احتمال تولد زنده در این زنان با استفاده از تیروکسین بین 26% و 40% خواهد بود.
عوارض جانبی به ندرت گزارش شده بود. یک RCT تعداد 0.32 عارضه جانبی را در گروه مصرفکننده تیروکسین و 1.32 مورد تولد زودرس را در گروه کنترل در زنان مبتلا به هیپوتیروئیدی تحتبالینی و آنتیبادیهای مثبت یا منفی ضدTPO گزارش کرده بود. یک RCT تعداد 21.300 مورد تولد زودرس را در گروه مصرفکننده تیروکسین و 19.300 مورد تولد زودرس را در گروه کنترل در زنانی که آنتیبادیهای ضدTPO مثبت داشتند، گزارش کرد. هیچیک از RCTها در مورد دیگر عوارض بارداری مادر، عوارض مربوط به جنین یا عوارض جانبی تیروکسین گزارشی نداده بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
با توجه به کیفیت بسیار پائین تا پائین شواهد موجود، ما نمیتوانیم نتیجهگیری واضحی را در این مرور سیستماتیک ارایه کنیم.
خلاصه به زبان ساده
درمان جایگزینی تیروکسین برای زنان نابارور مبتلا به بیماری اتوایمیون تیروئیدی یا تیروئید کمفعال خفیف
سوال مطالعه مروری
آیا مکملدرمانی هورمونی با تیروکسین (لووتیروکسین) پیامدهای باروری را پس از لقاح آزمایشگاهی (نوعی درمان باروری که تخمک با اسپرم در خارج از بدن ترکیب میشود) یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (نوعی روش باروری که در آن اسپرم مستقیما به داخل تخم تزریق میشود) برای زنان دارای آنتیبادیهای تیروئیدی (بیماری اتوایمیون تیروئید؛ ATD) یا مبتلا به تیروئید کمفعال خفیف، بهبود میبخشد؟
پیشینه
بیماری تیروئید دومین اختلال شایع هورمونی است که زنان را سنین باروری را تحت تاثیر قرار میدهد. تحقیقات، میزان بالاتر سقط جنین و کاهش باروری را در زنان مبتلا به تیروئید کمفعال (کمکار) نشان دادهاند، در هر دو مورد، هورمون تیروئید اندازهگیری شده در تستهای خونی پائین است. بااینوجود، یک نوع خفیف از بیماری تیروئید نیز وجود دارد، که تیروئید کمکار خفیف یا «تحت بالینی» نامیده میشود و در آن افراد مبتلا هیچ علامتی را نشان نمیدهند و فقط هنگام انجام تست سطوح خونی، تغییرات خفیفی را در یکی از هورمونهای تیروئید نشان میدهند. یکی دیگر از انواع خفیف بیماری تیروئید «ATD» نامیده میشود که دارای سطوح طبیعی هورمون تیروئید است، اما آنتیبادیهای تیروئید وجود دارند. آنتیبادیها میتوانند به سلولهای بدن فرد حمله کنند و وجود آنتیبادیهای تیروئید با خطر بالاتر سقط جنین همراه است. تا به امروز، مشخص نشده که این زیرگروههای خفیف از بیماری تیروئید چه تاثیری در باروری زنان و پیامدهای بارداری دارند.
ویژگیهای مطالعه
نویسندگان کاکرین با مشورت با متخصص اطلاعات گروه زنان و باروری کاکرین، جستوجوی جامعی را در بانکهای اطلاعاتی استاندارد پزشکی تا 8 اپریل 2019 برای یافتن کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شده (RCTها: مطالعات بالینی که افراد بهطور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار میگیرند) انجام دادند تا به بررسی تاثیر تجویز هورمونهای تیروئید (لووتیروکسین) در زنان مبتلا به ATD یا تیروئید کمکار خفیف بپردازند که قصد داشتند تحت تولیدمثل کمکی قرار گیرند. دو نویسنده بهطور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کردند، آنها را ارزیابی و دادهها را استخراج کردند و تلاش کردند در موقعی که دادهها کامل نبودند، با نویسندگان تماس بگیرند.
ما چهار RCT (با 820 زن) را یافتیم که دارای شرایط ورود به این مرور بودند. هورمونهای تیروئیدی در طیفی از دوزهای مختلف برای زنانی تجویز شد که مبتلا به مشکل کمکاری خفیف تیروئید یا حضور آنتیبادیهای تیروئید (ATD) بودند.
نتایج اصلی
ما مطمئن نبودیم که تجویز تیروکسین در زنانی که عدم تعادل خفیف هورمون تیروئید و وضعیت خودایمنی نامشخص تیروئید داشتند، در میزان تولد زنده یا سقطجنین تاثیری دارد یا خیر (شواهد با کیفیت بسیار پائین از یک مطالعه شامل 70 زن بدست آمده است).
در زنان مبتلا به مشکلات خفیف کمکاری تیروئید (با یا بدون ATD)، شواهد نشان میدهد که تجویز تیروکسین ممکن است میزان تولد زنده را بهبود ببخشد (شواهد با کیفیت پائین از یک مطالعه شامل 64 زن) و ممکن است منجر به نتایج مشابه در میزان سقطجنین شود (شواهد با کیفیت پائین از یک مطالعه شامل 64 زن). این شواهد نشان میدهد که زنان مبتلا به مشکلات کمکاری خفیف تیروئید (با یا بدون ATD)، 25% شانس تولد زنده با دارونما یا عدم درمان دارند، درحالیکه با تیروکسین این میزان به 27% تا 100% میرسد.
در زنان مبتلا به ATD و عملکرد طبیعی تیروئید، تجویز تیروکسین در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، ممکن است منجر به میزان تولد زنده (شواهد با کیفیت پائین از دو مطالعه شامل 686 زن) و سقط جنین (شواهد با کیفیت پائین از دو مطالعه شامل 686 زن) مشابه شود. این شواهد نشان میدهند که زنان مبتلا به ATD و عملکرد نرمال تیروئید، 31% شانس تولد زنده با دارونما یا عدم درمان دارند درحالیکه با تیروکسین این عدد به26% تا 40% میرسد.
عوارض جانبی به ندرت گزارش شدند. یک مطالعه گزارش کرد که از میان زنان مبتلا به مشکل خفیف کمکاری تیروئید (با یا بدونATD )، هیچ یک از 32 زن در گروه مصرف کننده تیروکسین زایمان زودرس نداشته، اما یک مورد از 32 زن در گروه کنترل زایمان زودرس داشته است. یک مطالعه گزارش کرد که در زنان مبتلا به ATD و عملکرد طبیعی تیروئید، 21 مورد از 300 زایمان زودرس در گروه مصرفکننده تیروکسین و 19 مورد از 300 زایمان زودرس در گروه کنترل بوده است. هیچیک از مطالعات در مورد سایر عوارض بارداری مادر، عوارض جنین یا عوارض جانبی تیروکسین گزارش ندادند.
کیفیت شواهد
شواهد، کیفیت بسیار پائین تا پائین داشتند. ما کیفیت این شواهد را پائین درنظر گرفتیم زیرا از کارآزماییهای کوچک و منفرد با نتایج بسیار متغیر بدست آمده بودند.