پیشینه
بیماری کرون (CD) یک وضعیت التهابی عودکننده مزمن بوده و حفظ بهبودی موضوعی اساسی است، زیرا بسیاری از بیماران با درمان دارویی به بهبودی نمیرسند و نیازمند مداخلات جراحی هستند. آنالوگهای پورین مانند آزاتیوپرین (AZA ؛azathioprine) و 6-مرکاپتوپورین (6‐MP ؛6‐mercaptopurine) برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در CD استفاده میشوند؛ اما اثربخشی، تحملپذیری و ایمنی این داروها بحثبرانگیز باقیمانده است.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و ایمنی آنالوگهای پورین (AZA و 6‐MP) برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در CD.
روش های جستجو
ما در PubMed؛ MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL و پایگاه ثبت تخصصی گروه IBD در کاکرین از آغاز تا 26 جولای 2018 (و از آغاز تا 31 جولای 2019) جستوجو کردیم. علاوهبراین ما در فهرستهای منابع همه مطالعات وارد شده و مرورهای مرتبط، مجموعه مقالات کنفرانس و پایگاههای ثبت کارآزماییها جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCTs ؛randomised controlled trails) با دوره حداقل سهماه که بزرگسالان و کودکان مبتلا به CD را با بهبودی ناشی از جراحی وارد کرده و AZA و 6‐MP را با عدم درمان، دارونما (placebo) یا هر مداخله فعال دیگری مقایسه کرده بودند، برای ورود به مطالعه در نظر گرفته شدند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم واجد شرایط بودن کارآزمایی را ارزیابی، دادهها را استخراج، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) بررسی کردند. پیامد اولیه، عود بالینی بود. پیامدهای ثانویه شامل عود اندوسکوپیک، عود رادیولوژیک و جراحی، عوارض جانبی (AEs)، عوارض جانبی جدی (SAEs)، انصراف از مطالعه به دلیل عوارض جانبی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بودند.
نتایج اصلی
ده RCT با مجموع 928 شرکتکننده وارد شدند. شرکتکنندگان مطالعه، بزرگسالان وارد شده از کلینیکهای دانشگاهی و بیمارستانهای گاستروانترولوژی بودند که مداخلات پس از جراحی را برای دوره 12 تا 36 ماه دریافت کرده بودند. اغلب شرکتکنندگان مطالعه کمتر از سه ماه بعد از جراحی در همه مطالعات وارد شدند؛ بهجز یک مطالعه که شرکتکنندگان آن بین 6 تا 24 ماه پس از جراحی وارد شدند. یک مطالعه دارای خطر سوگیری پایین، شش مطالعه دارای خطر سوگیری بالا و سه مورد دارای خطر سوگیری نامشخص بودند.
شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که آنالوگهای پورین برای پیشگیری از عود بالینی نسبت به دارونما موثرتر هستند. طی 12 تا 36 ماه، 51% (215.109) از شرکتکنندگان تحت درمان با AZA/6‐MP در مقایسه با 64% (193.124) از شرکتکنندگان دریافت کننده دارونما دچار عود شدند (RR: 0.79؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 0.92؛ 408 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ I² = %0؛ شواهد با قطعیت متوسط). قطعیت شواهد در رابطه با اثربخشی AZA یا 6‐MP برای حفظ بهبودی بالینی پس از جراحی در قیاس با ترکیبات 5‐ASA، پایین بود. در 12 تا 24 ماه، 64% (177.113) از شرکتکنندگان دریافت کننده آنالوگ پورین در مقایسه با 59% (170.101) از شرکتکنندگان درمان شده با 5‐ASA دچار عود شدند (RR: 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 1.24؛ 347 شرکتکننده؛ 4 مطالعه؛ I² = %8؛ شواهد با قطعیت پایین). قطعیت شواهد مربوط به برتر نبودن آنالوگهای پورین برای پیشگیری از عود بالینی پس از جراحی در قیاس با عوامل فاکتور نکروزدهنده تومور-آلفا (anti‐TNF‐α)، بسیار پایین بود. در 12 تا 24 ماه، 43% (67.29) از شرکتکنندگان AZA در مقایسه با 14% (72.10) از شرکتکنندگان anti‐TNF‐α دچار عود شدند (RR: 2.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.50 تا 5.57؛ 139 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ I² = %0؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین).
تاثیر ترکیبات آنالوگ پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با دارونما یا هر درمان فعال دیگری نامشخص بود؛ چراکه کیفیت شواهد از بسیار پایین تا پایین متفاوت بود. بعد از 12 تا 24 ماه، 14% (87.12) از شرکتکنندگان آنالوگ پورین در قیاس با 10% (81.8) از شرکتکنندگان دارونما دچار عوارض جانبی شدند (RR: 1.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 3.27؛ 168 شرکتکننده؛ 2 مطالعه؛ I² = %0؛ شواهد با قطعیت پایین). اثر آنالوگهای پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با عوامل 5‐ASA نامشخص بود. پس از 12 تا 24 ماه، 41% (176.73) از شرکتکنندگان آنالوگ پورین در قیاس با 47% (171.81) از شرکتکنندگان 5‐ASA دچار یک عارضه جانبی شدند (RR: 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 1.07؛ 346 شرکتکننده؛ 4 مطالعه؛ I² = %15؛ شواهد با قطعیت پایین). تاثیر آنالوگهای پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با عوامل anti-TNF‐α نامشخص بود. در 12 تا 24 ماه، 57% (56.32) از شرکتکنندگان AZA در مقایسه با 51% (61.31) از شرکتکنندگان anti-TNF‐α دچار عوارض جانبی شدند (RR: 1.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.53؛ 117 شرکتکننده؛ 2 مطالعه؛ I² = %0؛ شواهد با قطعیت پایین). احتمال ابتلا به عوارض جانبی شدید (RR: 3.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.26 تا 9.13؛ 311 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ I² = %9؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین) یا انصراف از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (RR: 2.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.28 تا 3.81؛ 425 شرکتکننده؛ 5 مطالعه؛ I² = %0؛ شواهد با قطعیت پایین) در شرکتکنندگان آنالوگ پورین نسبت به شرکتکنندگان 5‐ASA بیشتر بود. عوارض جانبی شایع گزارششده در میان همه مطالعات عبارت بودند از لوکوپنی (leucopenia)، آرترالژی (arthralgia)، درد شکمی یا عدم تحمل اپیگاستریک (epigastric intolerance) شدید، افزایش آنزیمهای کبدی، تهوع و استفراغ، پانکراتیت (pancreatitis)، آنمی (anaemia)، نازوفارنژیت (nasopharyngitis) و نفخ شکم.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهدی با قطعیت متوسط نشان میدهند که ممکن است AZA و 6‐MP نسبت به دارونما برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در شرکتکنندگان مبتلا به CD برتر باشند. هیچ تفاوت روشنی در تعداد عودهای بالینی در صورت مقایسه آنالوگهای پورین با عوامل 5‐ASA وجود نداشت، گرچه این نتیجهگیری بر مبنای شواهدی با قطعیت پایین بود. شواهدی با قطعیت بسیار پایین وجود داشت که AZA و 6‐MP در قیاس با عوامل 5‐ASA بیشتر موجب ابتلا به عوارض جانبی شدید (SAEs) یا انصراف از مطالعه به خاطر عوارض جانبی میشود. شواهدی با قطعیت بسیار پایین نشان میدهند که ممکن است آنالوگهای پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α پایینتر قرار گیرند، اگرچه نمیتوان هیچ نتیجهگیری قطعی انجام داد. تحقیقات بیشتری درباره بررسی اثربخشی و ایمنی AZA و 6‐MP در مقایسه با سایر داروهای فعال در بهبودی ناشی از جراحی در CD موردنیاز هستند.
خلاصه به زبان ساده
آزاتیوپرین و 6-مرکاپتوپورین برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در بیماری کرون
هدف این مطالعه مروری چه بود؟
هدف این مرور، یافتن مزایا و مضرات استفاده از آنالوگهای پورین (آزاتیوپرین (AZA)) و 6-مرکاپتوپورین (6‐MP) برای حفظ بهبودی بعد از جراحی در افراد مبتلا به بیماری کرون (CD) بود.
بیماری کرون چیست؟
بیماری کرون یک بیماری مزمن رودهای است. این بیماری بهطور دائم برای یک دوره کوتاه از دورههایی که مبتلایان دارای علائم هستند (عود) تا دورههایی که علائم ناپدید میشوند (بهبودی) تغییر مییابد. علائم شامل درد شکمی، اسهال و کاهش وزن است. ممکن است افراد مبتلا به بیماری کرون تحت جراحی برای برداشتن قسمتهای بیمار روده خود قرار گیرند. با این حال، علائم آنها میتواند پس از زمانی کوتاه بازگردد. داروهای مختلفی را میتوان برای اطمینان از اینکه افراد مبتلا به بیماری کرون برای مدت هرچه طولانیتر عاری از علائم بمانند، تجویز کرد. گرچه نگرانیهایی درباره عوارض جانبی احتمالی که ممکن است رخ دهند، وجود دارند. آنالوگهای پورین (AZA و 6‐MP) گروهی از داروهای سرکوبکننده سیستم ایمنی هستند که برای بیش از پنج دهه جهت مدیریت بیماری کرون استفاده میشوند. ما تحقیق کردیم که آنتیمتابولیتهای پورین میتوانند بهبودی را در اشخاص مبتلا به بیماری کرون پس از برداشتن بخش بیمار روده آنان حفظ کنند یا خیر.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
نویسندگان مروری 10 مطالعه مرتبط را با مجموع 928 شرکتکننده یافتند که در کشورهای مختلف اروپایی، اسراییل و آمریکا انجام گرفته بودند. این مطالعات افراد بالای 16 سال مبتلا به بیماری کرون را وارد کردند که تحت جراحی قرار گرفته و فاقد علائم بودند. این مطالعات آنالوگهای پورین را با دارونما (placebo) (مثل قرص شکر)، یا فرمولاسیونهای 5- آمینوسالیسیلیک اسید (5‐ASA) یا با داروهای ضد فاکتور نکروزدهنده تومور- آلفا (anti-TNF‐α) مقایسه کردند. 5‐ASA و داروهای anti-TNF‐α برای کاهش التهاب (درد و تورم) در روده به کار میروند.
یک مطالعه کیفیت بالایی داشت، درحالیکه شش مطالعه دارای کیفیت پایینتر بودند و سه مطالعه اطلاعات کافی را برای انجام ارزیابی درباره کیفیت مطالعه، گزارش نکرده بودند. آنالوگهای پورین احتمالا از دارونما برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در بیماری کرون (شواهد با کیفیت متوسط) بهتر هستند. تجزیهوتحلیل مطالعاتی که آنتیمتابولیتهای پورین را با داروهای 5‐ASA مقایسه کردند، هیچ اختلافی را در تعداد افراد باقیمانده در فاز بهبودی نشان ندادند. با این وجود افراد مصرفکننده آنالوگهای پورین نسبت به کسانی که 5‐ASA دریافت کردند، بیشتر دچار عوارض جانبی شدند یا درمان را به خاطر عوارض جانبی قطع کردند (شواهد با کیفیت بسیار پایین و پایین). تحلیل مطالعات مربوط به مقایسه آنالوگهای پورین با داروهای anti-TNF‐α نشان داد که آنالوگهای پورین برای حفظ بهبودی بیماری کرون بعد از جراحی کمتر موثر هستند. بااینحال، قطعیت کلی شواهد بسیار پایین بود. نیاز به انجام مطالعاتی با طراحی مناسب برای درک بهتر منافع و مضرات آنالوگهای پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α و داروهای فعال دیگر مورد استفاده برای بیماری کرون وجود دارد. به علت دادههای پراکنده و گزارشدهی ناهمگون بین تمام مطالعات، تاثیر آنالوگهای پورین بر عوارض جانبی در مقایسه با دارونما، 5‐ASA یا بیولوژیکها نامشخص بود. عوارض جانبی رایج گزارششده عبارت بودند از لوکوپنی (کاهش تعداد گلبولهای سفید در خون)، پانکراتیت (التهاب پانکراس)، آرترالژی (درد مفصل)، درد شکمی یا عدم تحمل اپیگاستریک، افزایش آنزیمهای کبدی، تهوع و استفراغ، آنمی (تعداد کم گلبولهای قرمز)، نازوفارنژیت (سرماخوردگی) و نفخ (گاز رودهای).
این مرور تا چه زمانی بهروز است؟
نویسندگان مروری به دنبال مطالعاتی جستوجو کردند که تا 31 جولای 2019 منتشر شده بودند.
نتیجهگیریها
شواهدی با قطعیت متوسط نشان میدهند که ممکن است AZA و 6‐MP نسبت به دارونما برای حفظ بهبودی ناشی از جراحی در شرکتکنندگان مبتلا به بیماری کرون برتر باشند. هیچ تفاوت روشنی در تعداد عودهای بالینی، در صورت مقایسه آنالوگهای پورین با عوامل 5‐ASA، وجود نداشت، گرچه بر مبنای شواهدی با قطعیت پایین نتیجهگیری شد. شواهدی با قطعیت بسیار پایین وجود داشت که AZA و 6‐MP در قیاس با عوامل 5‐ASA بیشتر موجب ابتلا به عوارض جانبی شدید و انصراف از مطالعه به خاطر عوارض جانبی میشوند. شواهدی با قطعیت بسیار پایین نشان میدهند که ممکن است آنالوگهای پورین در قیاس با عوامل anti-TNF‐α برای پیشگیری از عود پایینتر قرار گیرند، اگرچه نمیتوان هیچ نتیجهگیری قطعی انجام داد. انجام تحقیقات بیشتری درباره بررسی اثربخشی و ایمنی AZA و 6‐MP در مقایسه با سایر داروهای فعال در بهبودی ناشی از جراحی در CD موردنیاز هستند.