انسفالوپاتی کبدی یکی از عارضه‌های شایع سیروز است که موربیدیتی و مرگ‌ومیر مرتبط بالایی دارد. تظاهرات آن با طیف وسیعی از تغییرات، از ویژگی‌های عصبی‌روانی (neuropsychiatric) آشکار از نظر بالینی به نام انسفالوپاتی کبدی «آشکار» تا ناهنجاری‌هایی که فقط در آزمون روان‌سنجی یا الکتروفیزیولوژیکی نمود می‌یابند، یعنی آنسفالوپاتی کبدی «حداقلی» متفاوت است. پاتوژنز دقیق این سندرم ناشناخته است، اما آمونیاک در آن نقش کلیدی ایفا می‌کند. داروهایی که به‌طور اختصاصی آمونیاک را هدف قرار می‌دهند شامل سدیم بنزوات (sodium benzoate)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (glycerol phenylbutyrate)، اورنیتین فنیل‌استات (ornithine phenylacetate)، AST-120 (جاذب کربن کُروی) و پلی‌اتیلن گلیکول (polyethylene glycol) هستند.

ارزیابی اثرات مفید و مضر دارودرمانی‌هایی که به‌طور اختصاصی آمونیاک را هدف قرار می‌دهند در مقابل دارونما (placebo)، عدم مداخله یا سایر مداخلات فعال برای پیشگیری یا درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز.

ما در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و سه بانک اطلاعاتی دیگر تا مارچ 2019 جست‌وجو‌ کردیم. هم‌چنین ما در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین مانند ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و سازمان غذا و دارو برای کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر‌نشده جست‌وجو‌ کردیم. علاوه‌براین ما مجموعه مقالات کنفرانس‌ها را جست‌وجو کردیم، کتابشناختی‌ها را بررسی کرده و با محققان مکاتبه کردیم.

ما کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده مربوط به مقایسه سدیم بنزوات، گلیسرول فنیل‌بوتیرات، اورنیتین فنیل‌استات، AST-120 و پلی‌اتیلن گلیکول را در مقابل دارونما یا دی‌ساکاریدهای غیرقابل‌جذب (non‐absorbable disaccharides)، صرف‌نظر از کورسازی، زبان یا وضعیت انتشار انتخاب کردیم. ما شرکت‌کنندگان مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی یا آشکار یا شرکت‌کنندگانی را که در معرض خطر ابتلا به انسفالوپاتی کبدی قرار داشتند، وارد کردیم.

دو نویسنده مروری به‌طور مستقل از هم داده‌ها را از گزارش‌های وارد شده استخراج کردند. پیامد‌های اولیه شامل مرگ‌ومیر، انسفالوپاتی کبدی و عوارض جانبی جدی بودند. ما متاآنالیزها (meta‐analyses) را انجام داده و نتایج را با استفاده از خطرهای نسبی (RR) یا تفاوت‌های میانگین (MD)، هر دو با 95% فاصله‌های اطمینان (CIs) و مقادیر آماره I² به عنوان نشانگر ناهمگونی ارائه کردیم. ما کنترل سوگیری (bias) را با استفاده از دامنه‌های گروه هپاتوبیلیاری کاکرین و قطعیت شواهد را با بهره‌گیری از سیستم GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها) ارزیابی کردیم.

یازده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده واجد شرایط معیارهای ورود ما بودند. دو کارآزمایی پیشگیری از انسفالوپاتی کبدی را ارزیابی کرده در حالی که نه کارآزمایی درمان انسفالوپاتی کبدی را ارزیابی کردند. این کارآزمایی‌ها سدیم بنزوات (سه کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (یک کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات (دو کارآزمایی)، AST-120 (دو کارآزمایی) و پلی‌اتیلن گلیکول (سه کارآزمایی) را بررسی کردند. در مجموع 499 شرکت‌کننده این دارودرمانی‌ها را دریافت کردند؛ در حالی که 444 شرکت‌کننده یک ترکیب دارونما یا دی‌ساکاریدهای غیرقابل‌جذب را گرفتند. ما هشت مورد از 11 کارآزمایی را دارای «خطر سوگیری بالا» طبقه‌بندی کرده و قطعیت شواهد را برای همه پیامدها تا بسیار پایین کاهش دادیم.
یازده کارآزمایی شامل 943 شرکت‌کننده، داده‌های مرگ‌ومیر را گزارش کردند؛ گرچه هیچ رخدادی در پنج کارآزمایی وجود نداشت. تجزیه‌وتحلیل ما هیچ اثرات سودمند یا زیانباری را از سدیم بنزوات در مقابل دی‌ساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 3.28؛ 101 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = %0)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 0.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 3.81؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 1.51؛ 269 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = %0)، AST-120 در مقابل لاکتولوز (lactulose) (RR: 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 1.85؛ 41 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) یا پلی‌اتیلن گلیکول در قیاس با لاکتولوز (RR: 0.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 2.64؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ I2 = %0) نیافت.
هفت کارآزمایی شامل 521 شرکت‌کننده درباره انسفالوپاتی کبدی گزارش کردند. آنالیزهای ما نشان‌دهنده تاثیر مفید گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.90؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ تعداد افرادی که باید درمان شوند تا یک نفر منفعت ببرد (NNTB): 6) و پلی‌اتیلن گلیکول در مقابل لاکتولوز (RR: 0.19؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.08 تا 0.44؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ NNTB: 4) بود. ما اثرات سودمندی را در سه کارآزمایی باقی‌مانده با داده‌های قابل استخراج مشاهده نکردیم: سدیم بنزوات در مقابل دی‌ساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 2.93؛ 74 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 2.71؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 62.70؛ 38 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، AST-120 در مقابل لاکتولوز (RR: 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 1.85؛ 41 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی).
ده کارآزمایی شامل 790 شرکت‌کننده در مجموع 130 عارضه جانبی جدی را گزارش کردند. آنالیزهای ما هیچ شواهدی را از تاثیرات مفید یا مضر سدیم بنزوات در مقابل دی‌ساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 2.68؛ 101 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 1.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 3.13؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 1.36؛ 264 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = %0)یا پلی‌اتیلن گلیکول در قیاس با لاکتولوز (RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.18 تا 1.82؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ I2 = %0) نیافته بود. به‌علاوه هشت کارآزمایی شامل 782 شرکت‌کننده، مجموعا 374 عارضه جانبی غیرجدی را گزارش کردند و دوباره آنالیزهای ما اثرات مفید یا مضری را از دارودرمانی‌های تحت بررسی در مقایسه با دارونما یا لاکتولوز/ لاکتیتول (lactitol) نیافت.
نه کارآزمایی دربرگیرنده 733 شرکت‌کننده، داده‌های مربوط به آمونیاک خون را گزارش کردند. ما کاهش معناداری را در آمونیاک خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما مربوط به ارزیابی سدیم بنزوات (µg/dL -32.00 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 46.85- تا 17.15-؛ 16 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (µmol/L*week -12.00 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 23.37- تا 0.63-؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات (µmol/L -27.10 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 48.55- تا 5.65-؛ 231 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) و AST-120 (µg/dL -22.00 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 26.75- تا 17.25-؛ 98 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) مشاهده کردیم. با این وجود، هیچ تفاوت قابل‌توجهی در غلظت‌های آمونیاک خون در مقایسه سدیم بنزوات (MD: 9.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10- تا 19.11؛ 85 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = %0)، AST-120 (RR: 5.20 واحد مشخص نشده؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.75- تا 13.15؛ 35 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) و پلی‌اتیلن گلیکول (µmol/L -29.28 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 95.96- تا 37.39؛ 90 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = %88) با لاکتولوز/ لاکتیتول وجود نداشت.
پنج کارآزمایی حمایت از شرکت‌های داروسازی دریافت کردند، در حالی‌که چهار مورد دریافت نکردند؛ دو مورد این اطلاعات را ارائه نکردند.

شواهد کافی برای تعیین اثرات این دارودرمانی‌ها بر پیشگیری و درمان انسفالوپاتی کبدی در بزرگسالان مبتلا به سیروز وجود ندارد. آن‌ها دارای پتانسیل کاهش غلظت‌های آمونیاک خون در قیاس با دارونما هستند، اما تاثیرات کلی آنان بر پیامدهای مطلوب بالینی و آسیب‌های بالقوه مرتبط با مصرفشان نامشخص باقی‌مانده است. نیاز به شواهد بیشتری برای ارزیابی اثرات سودمند و زیان‌بار بالقوه این دارودرمانی‌ها در این شرایط بالینی وجود دارد.