پیشینه
در اکثر بارداریهایی که منجر به سقط شده، توقف رشد رویان یا جنین، زمانی (اغلب چند هفته) قبل از وقوع سقط رخ میدهد. سونوگرافی میتواند یافتههای غیرعادی را در طول این مرحله با نشان دادن بارداریهای آنامبریک (anembryonic) یا مرگ رویان یا جنین نشان دهد. درمان به طور سنتی جراحی است اما درمانهای دارویی ممکن است موثر، ایمن و قابلقبول باشند، چرا که ممکن است منتظر سقطجنین خودبهخودی باشند. این یک بهروزرسانی از مروری است که اولین بار در سال 2006 منتشر شد.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمانهای دارویی مختلف برای اتمام بارداری غیر ماندگار از کارآزماییهای بالینی.
روش های جستجو
برای این بهروزرسانی، ما پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین؛ ClinicalTrials.gov؛ پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (24 اکتبر 2018) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی شده که درمان دارویی را با درمان دیگر (به عنوان مثال تخلیه جراحی) یا دارونما (placebo)، یا عدم درمان برای نارسایی زودهنگام بارداری مقایسه کردند. مطالعات شبه - تصادفیسازی شده حذف شدند. اگر کارآزماییهای خوشهای - تصادفیسازی شده، به صورت خلاصه گزارش شده بودند، در صورتی واجد شرایط برای گنجاندن بودند که اطلاعات کافی برای ارزیابی واجد شرایط بودن ارائه کرده بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم کارآزماییها را برای ورود و خطر سوگیری (bias) ارزیابی کرده، دادهها را استخراج و آنها را برای دقت ارزیابی کردند. ما کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
چهل و سه مطالعه (4966 زن) وارد شدند. مداخلات اصلی بررسی شده عبارت بودند از، میزوپروستول (misoprostol) و میفهپریستون (mifepristone) واژینال، زیرزبانی، خوراکی و داخل گونهای (buccal) و ژمپروست (gemeprost) واژینال. این موارد در مقایسه با مدیریت جراحی، مدیریت انتظار، دارونما یا انواع مختلف مداخلات دارویی با یکدیگر مقایسه شدند. این مرور شامل انواع وسیعی از مداخلات مختلفی است که در طول 23 مقایسه مختلف مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفتهاند. بسیاری از مقایسهها شامل مطالعات تکی هستند. ما درجهبندی کیفیت شواهد را به دو مقایسه اصلی محدود کردیم: میزوپروستول واژینال در مقابل دارونما و میزوپروستول واژینال در مقابل تخلیه جراحی رحم. خطر سوگیری به طور گستردهای در میان کارآزماییهای وارد شده متغیر بود. کیفیت شواهد بین مقایسههای متفاوت متغیر بود، اما عمدتا با کیفیت بسیار پایین یا پایین شناخته میشدند.
میزوپروستول واژینال در مقابل دارونما
میزوپروستول واژینال در مقایسه با دارونما ممکن است سقط را تعجیل کند: مثلا، سقط کامل (5 کارآزمایی؛ 305 زن؛ خطر نسبی (RR): 4.23؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.01 تا 5.94؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ کارآزمایی میزان عفونت لگنی را برای این مقایسه گزارش نکرد. میزوپروستول واژینال تفاوت اندکی در میزان تهوع (2 کارآزمایی؛ 88 زن؛ RR: 1.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 4.40؛ شواهد با کیفیت پائین)، اسهال (2 کارآزمایی؛ 88 زن؛ RR: 2.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 14.06؛ شواهد با کیفیت پائین) یا اینکه زنان از پذیرش این روش راضی بودند (1 کارآزمایی؛ 32 زن؛ RR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.64؛ شواهد با کیفیت پائین) ایجاد کرد. مشخص نیست آیا میزوپروستول واژینال مقدار خون از دست رفته (تفاوت هموگلوبولین بیشتر از 10 گرم/لیتر) (1 کارآزمایی؛ 50 زن؛ RR: 1.25؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.38 تا 4.12؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا درد (مصرف اوپیوئید) (1 کارآزمایی؛ 84 زن؛ RR: 5.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 101.11؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را کاهش میدهد یا خیر، زیرا کیفیت شواهد برای این پیامدها بسیار پائین بود.
میزوپروستول واژینال در مقابل تخلیه جراحی
میزوپروستول واژینال در مقایسه با مدیریت جراحی ممکن است در انجام یک سقطجنین کامل اثربخشی کمتری داشته باشد (6 کارآزمایی؛ 943 زن؛ متوسط RR: 5.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.50؛ ناهمگونی: Tau² = 0.03؛ I² = %46؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و ممکن است با تهوع بیشتر (1 کارآزمایی؛ 154 زن؛ RR: 21.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.31 تا 364.37؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) و اسهال بیشتر (1 کارآزمایی؛ 154 زن؛ RR: 40.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.52 تا 662.57؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) همراه باشد. ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت بین میزوپروستول واژینال و تخلیه جراحی برای عفونت لگن (1 کارآزمایی؛ 618 زن؛ RR: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 1.37؛ شواهد با کیفیت پائین)، میزان خون از دست رفته (هماتوکریت پس از درمان (%) (1 کارآزمایی؛ 50 زن؛ میانگین تفاوت (MD): 1.40%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.51- تا 0.71؛ شواهد با کیفیت پائین)، تسکین درد (1 کارآزمایی؛ 154 زن؛ RR: 1.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.82 تا 2.46؛ شواهد با کیفیت پائین) یا میزان رضایت/ قابلیت پذیرش روش (1 کارآزمایی؛ 45 زن؛ RR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 1.11؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود داشته باشد.
مقایسههای دیگر
براساس یافتههای به دست آمده از یک کارآزمایی واحد، میزوپروستول واژینال در مقایسه با مدیریت انتظار در انجام یک سقطجنین کامل اثربخشی بیشتری داشت (614 زن؛ RR: 1.25؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.09 تا 1.45). تفاوت اندکی بین میزوپروستول واژینال و میزوپروستول زیرزبانی (5 کارآزمایی؛ 513 زن؛ متوسط RR: 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.61 تا 1.16؛ ناهمگونی: Tau² = 0.10؛ I² = %871؛ یا بین میزوپروستول واژینال و خوراکی از نظر سقطجنین کامل در کمتر از 13 هفته (4 مطالعه؛ 418 زن)؛ متوسط RR: 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 1.03؛ ناهمگونی: Tau² = 0.13؛ I² = %90) وجود داشت. با این حال، درد شکمی کمتری با میزوپروستول واژینال در مقایسه با زیرزبانی دیده میشد (3 کارآزمایی؛ 392 زن؛ RR: 0.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 0.74). یک مطالعه تکی (46 زن) دریافت که میفهپریستون از دارونما اثربخشتر است: سقط کامل تا روز 5 پس از درمان (46 زن؛ RR: 9.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.49 تا 36.19). بااینحال، کیفیت این شواهد بسیار پائین است. خطر سوگیری بسیار جدی با نشانههای دادههای ناقص و آنالیز نادرست قصد-به-درمان در مطالعه وارد شده؛ و عدم دقت جدی با فواصل اطمینان گسترده دیده میشد. به نظر نمیرسید زمانی که میفهپریستون به رژیم میزوپروستول اضافه شد، سقط را تعجیل کرد (3 کارآزمایی؛ 447 زن؛ RR: 1.18؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.47).
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد موجود از کارآزماییهای تصادفیسازی شده حاکی از آن است که درمان دارویی با میزوپروستول واژینال ممکن است جایگزین قابلقبول برای تخلیه جراحی یا مدیریت انتظار باشد. بهطور کلی، عوارض جانبی درمان دارویی کم بوده و عمدتا شامل حالت تهوع و اسهال است. هیچ تفاوت عمدهای در اثربخشی بین مسیرهای مختلف تجویز میزوپروستول وجود نداشت. رضایت از درمان فقط در چند مطالعه مورد بررسی قرار گرفت که در آن اکثریت زنان از این مداخله دریافتی راضی بودند. از آنجا که کیفیت شواهد برای چندین مقایسه پایین یا بسیار پایین است، عمدتا به این دلیل که فقط یک یا دو کارآزمایی (کوچک) را شامل میشوند؛ انجام تحقیقات بیشتر برای ارزیابی اثربخشی، ایمنی و عوارض جانبی، مسیر مطلوب تجویز و دوز درمانهای دارویی مختلف برای مرگ زودرس جنین ضروری است.
خلاصه به زبان ساده
درمان دارویی برای مرگ زودرس جنین (کمتر از 24 هفته)
موضوع چیست؟
سقطجنین، مرگ خودبهخودی و/ یا اخراج رویان یا جنین از رحم قبل از آن است که بتواند خودش دوام بیاورد. این مرگ طبیعی رویان یا جنین («بارداری غیر ماندگار» یا «مرگ درون رحمی جنین»، بسته به مدتزمان بارداری) را میتوان با اولتراسوند قبل از وقوع علایمی نظیر کاهش خون و درد شکمی تشخیص داد. گاهی ممکن است رویان حتی رشد نکند (ساک خالی). در گذشته، درمان برای رویان /جنین که وجودنداشته معمولا جراحی دیلاتاسیون و کورتاژ (D&C) بوده اما اکنون برای جایگزینی نیاز به جراحی که ممکن است برای انجام چنین اتفاقی مفید باشد، داروهایی معرفی شدهاند. میزوپروستول (misoprostol) و جمپروست (gemeprost)، آنالوگهای سنتتیک پروستاگلندین E هستند که میتوانند خروج رویان/جنین را از رحم تحریک کنند. میفهپریستون (mifepristone) فعالیت پروژسترون، هورمونی که از بارداری حمایت میکند، را مسدود میکند. این داروها و داروهای مشابه ممکن است برای خروج جنین در یک بارداری غیرماندگار مفید باشند و میتوانند قبل از 24 هفته بارداری مورد استفاده قرار گیرند.
انتظار برای خروج ناگهانی نیز ممکن است. زنانی که رویان/جنین مرده را حفظ میکنند، میتوانند دچار خونریزی شدید یا عفونت رحم شوند. اینها عوارض نادری هستند. عوارض جانبی رودهای از قبیل تهوع و اسهال، کرامپ یا درد شکمی و تب نیز با میزوپروستول گزارش شده است.
چرا این موضوع مهم است؟
درمان جراحی، با این مشکل روبهرو است که نیاز به بیهوشی دارد. این کار خطرات آسیب به رحم یا سرویکس و رشد احتمالی بافت فیبروس را در لایه داخلی رحم به همراه دارد. اگر حاملگی غیرماندگار با دارو درمان شود، یا اگر این زن بتواند منتظر خروج خودبهخودی باشد، میتوان از این موارد اجتناب کرد.
ما بررسی کردیم که آیا درمان دارویی به اندازه عمل جراحی یا مدیریت انتظاری (انتظار برای وقوع خروج جنین) خوب است یا بهتر از آنها. علاوهبراین، ما دوزها و مسیرهای تجویز مختلف را به منظور تشخیص اینکه کدام رژیم درمانی اغلب منجر به سقط کامل با کمترین عوارض جانبی میشود، مقایسه کردیم.
ما چه شواهدی را یافتیم؟
برای این مرور بهروزشده، 43 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده، شامل 4966 زن با بارداری غیرماندگار در کمتر از 24 هفته بارداری وارد شدند. مداخلات اصلی مورد بررسی، میزوپروستول واژینال، زیرزبانی، خوراکی و داخل گونهای، میفهپریستون و جمپروست واژینال بودند. این موارد با مدیریت جراحی، مدیریت انتظار، دارونما یا انواع مختلف مداخلات دارویی با یکدیگر مقایسه شدند. چهارده مقایسه فقط یک کارآزمایی داشتند. مطالعات از نظر خطر سوگیری متفاوت بودند. کیفیت شواهد برای اغلب مقایسهها بسیار پایین یا پایین بود.
میزوپروستول واژینال ممکن است در مقایسه با دارونما سقط را سرعت بخشد اما تفاوت اندکی در نرخ تهوع، اسهال یا رضایت زنان از میزان پذیرش این روش ایجاد کرد. مشخص نیست آیا میزوپروستول واژینال در مقایسه با دارونما، میزان خون از دست رفته یا درد را کاهش میدهد یا خیر، زیرا کیفیت شواهد برای این پیامدها بسیار پائین بودند.
میزوپروستول واژینال در مقایسه با مدیریت جراحی در اتمام سقط کامل کمتر موثر بود و ممکن است با تهوع و اسهال بیشتری همراه باشد. میزوپروستول واژینال در مقایسه با مدیریت جراحی تفاوت اندکی در عفونت لگنی، از دست دادن خون، درد یا رضایت / قابلیت پذیرش زن از روش درمانی ایجاد کرد.
زمانی که کارآزماییها روش میزوپروستول واژینال را با جایگذاری آن زیر زبان یا فرم خوراکی آن را با واژینال مقایسه کردند، تفاوت اندکی بین روشهای مختلف تجویز میزوپروستول وجود داشت. مطالعات تکی دریافتند که میفهپریستون از دارونما اثربخشتر است و میزوپروستول واژینال اثربخشتر از مدیریت انتظار است. بااینحال، کیفیت شواهد بسیار پائین بوده و ما از این یافتهها قانع نشدیم. به نظر نمیرسد میفهپریستون همراه با میزوپریستول هیچ مزیت اضافی فراهم آورد.
این به چه معنی است؟
استفاده از میزوپروستول به عنوان جایگزین درمان جراحی ممکن است نیاز به جراحی را برای زنان با مرگ زودرس جنینی کاهش دهد. استفاده از میزوپروستول میتواند عوارض جانبی مانند تهوع و اسهال داشته باشد اما در مقایسه با مدیریت جراحی یا مدیریت انتظار، خطرات خونریزی شدید یا عفونت لگنی بیشتر نبودند. تحقیقات بیشتر در مورد دوزهای دارو، روش تجویز و عوارض جانبی بالقوه، شامل باروری آینده و همچنین دیدگاه زنان در مورد درمان دارویی، جراحی و انتظار برای سقط خودبهخودی مورد نیاز است.