پیشینه
تعداد افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 (T2DM) در سراسر جهان در حال افزایش است. ترکیبی از متفورمین و سولفونیلاوره (M + S) درمانی است که بهطور گسترده استفاده میشود. این که آیا M + S در مقایسه با سایر داروهای ضددیابت اثرات بهتر یا بدتری را برای افراد مبتلا به T2DM نشان میدهند یا خیر، هنوز بحثبرانگیز است.
اهداف
ارزیابی اثرات درمان ترکیبی متفورمین و سولفونیلاوره (نسل دوم یا سوم) برای بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2.
روش های جستجو
ما جستوجوی یک مرور سیستماتیک اخیر را از آژانس تحقیقات و کیفیت مراقبتهای سلامت (AHRQ) بهروزرسانی کردیم. این جستوجوی بهروزشده شامل CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و ICTRP WHO بود. تاریخ آخرین جستوجو مارچ 2018 بود. ما وبسایتهای تولیدکنندگان و فهرست منابع کارآزماییهای واردشده، مرورهای سیستماتیک، متاآنالیزها (meta‐analyses) و گزارشهای ارزیابی تکنولوژی سلامت را جستوجو کردیم. ما از محققین کارآزماییهای واردشده، درباره کارآزماییهای بیشتر، درخواست اطلاعات کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCTs ؛randomised controlled trails) را وارد کردیم که شرکتکنندگان 18 سال یا بالاتر مبتلا به T2DM را برای دریافت M + S در مقایسه با متفورمین بههمراه یک مداخله دیگر کاهشدهنده گلوکز یا مونوتراپی متفورمین با طول دوره درمان 52 هفتهای یا بیشتر، تصادفیسازی کردند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم، تمام خلاصهها و مقالات متن کامل و رکوردها را مطالعه کردند، به بررسی خطر سوگیری (bias) و استخراج دادههای پیامد پرداختند. ما از یک مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) برای انجام متاآنالیز (meta‐analysis) استفاده کردیم و خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای دوتایی و میانگین تفاوتها (MDs) را برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از 95% فواصل اطمینان (CIs) برای برآوردهای اثرات محاسبه کردیم. ما قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما 32 RCT را وارد کردیم که 28746 فرد را تصادفیسازی کردند. طول دوره درمان بین یک تا چهار سال بود. ما هیچ یک از این کارآزماییها را برای تمام حوزههای «خطر سوگیری (Risk of bias)» در معرض خطر پایین سوگیری قضاوت نکردیم. مهمترین حوادث در هر فرد عبارت بودند از مرگومیر به هر علت و مرگومیرقلبیعروقی، عوارض جانبی جدی (SAE)، استروک غیرمرگبار (NFS)، انفارکتوس میوکارد (MI) غیرمرگبار و عوارض میکروواسکولار. مهمترین مقایسهها بهشرح زیر بودند:
پنج کارآزمایی به مقایسه M+S (1194 = N) با متفورمین بههمراه یک آنالوگ پپتید 1 شبه گلوکاگون (1675 = N) پرداختند: مرگومیر به هر علتی 1057.11 (1%) در مقابل 1537.11 (0.7%) بود، خطر نسبی (RR): 1.15 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 2.67)؛ 3 کارآزمایی؛ 2594 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ مرگومیر قلبیعروقی: 307.1 (0.3%) در مقابل 302.1 (0.3%)، شواهد با قطعیت پایین؛ عوارض جانبی جدی (SAE): 1057.128 (12.1%) در مقابل 1537.194 (12.6%)؛ RR: 0.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.11)؛ 3 کارآزمایی؛ 2594 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ انفارکتوس میوکارد (MI) غیرمرگبار 549.2 (0.4%) در مقابل 1026.6 (0.6%)؛ RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 2.82)؛ 2 کارآزمایی؛ 1575 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین.
9 کارآزمایی به مقایسه M+S (5414 = N) با متفورمین بههمراه یک مهارکننده دیپپتیدیل - پپتیداز 4 (6346 = N) پرداختند: مورگومیر به هر علتی: 5387.33 (0.6%) در مقابل 6307.26 (0.4%)؛ RR: 1.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 2.28)؛ 9 کارآزمایی؛ 11694 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ مرگومیر قلبیعروقی: 2989.11 (0.4%) در مقابل 3885.9 (0.2%)؛ RR: 1.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 3.79)؛ 6 کارآزمایی؛ 6874 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ SAE: 5387.735 (13.6%) در مقابل 6307.779 (12.4%)؛ RR: 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.18)؛ 9 کارآزمایی؛ 11694 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ NFS: 2098.14 (0.7%) در مقابل 2995.8 (0.3%)؛ RR: 2.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.74 تا 6.58)؛ 4 کارآزمایی؛ 5093 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ MI غیرمرگبار 2989.15 (0.5%) در مقابل 3885.13 (0.3%)؛ RR: 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 3.07)؛ 6 کارآزمایی؛ 6874 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین بود؛ یک کارآزمایی با 64 شرکتکننده گزارش کرد که هیچ موردی از عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پایین).
11 کارآزمایی به مقایسه M+S (3626 = N) با متفورمین بههمراه تیازولیدیندیون (thiazolidinedione) (3685 = N) پرداختند: مرگومیر به هر علتی: 123.3300 (3.7%) در مقابل 114.3354 (3.4%)؛ RR: 1.09؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.40)؛ 6 کارآزمایی؛ 6654 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ مرگومیر قلبیعروقی: 37.2946 (1.3%) در مقابل 41.2994 (1.4%)؛ RR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 1.67)؛ 4 کارآزمایی؛ 5940 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ SAE: 666.3300 (20.2%) در مقابل 671.3354 (20.0%)؛ RR: 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 1.11)؛ 6 کارآزمایی؛ 6654 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ NFS: 20.1540 (1.3%) در مقابل 16.1583 (1.0%)؛ RR: 1.29؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 2.47)؛ P = 0.45؛ 2 کارآزمایی؛ 3123 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ MI غیرمرگبار 25.1841 (1.4%) در مقابل 21.1877 (1.1%)؛ RR: 1.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 2.14)؛ P = 0.51؛ 3 کارآزمایی؛ 3718 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین بود؛ 3 کارآزمایی با 3123 شرکتکننده گزارش کرد که هیچ عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پایین).
3 کارآزمایی به مقایسه M+S (462 = N) با متفورمین بههمراه گلیناید (glinide) (472 = N) پرداختند: در هر گروه مداخله، یک نفر فوت کرد (3 کارآزمایی؛ 874 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین)؛ هیچ مرگومیر قلبیعروقی (2 کارآزمایی؛ 446 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین)؛ SAE: 424.34 (8%) در مقابل 450.27 (6%)؛ RR: 1.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 5.21)؛ 0.37 = P؛ 3 کارآزمایی؛ 874 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ هیچ NFS: (1 کارآزمایی؛ 233 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین)؛ MI غیرمرگبار: 215.2 (0.9%) شرکتکننده در گروه M+S؛ 2 کارآزمایی؛ 446 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ هیچ عوارض میکروواسکولار (1 کارآزمایی؛ 233 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پایین).
4 کارآزمایی به مقایسه M+S (2109 = N) با متفورمین بههمراه مهارکننده سدیم-گلوکز کوترانسپورتر 2 (sodium‐glucose co‐transporter 2 inhibitor) (3032 = N) پرداختند: مرگومیر به هر علتی: 2107.13 (0.6%) در مقابل 3027.19 (0.6%)؛ RR: 0.96؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 2.09)؛ 4 کارآزمایی؛ 5134 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ مرگومیر قلبیعروقی: 1327.4 (0.3%) در مقابل 2262.6 (0.3%)؛ RR: 1.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.33 تا 4.41)؛ 3 کارآزمایی؛ 3589 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ SAE: 2107.315 (15.5%) در مقابل 3027.375 (12.4%)؛ RR: 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.37)؛ 4 کارآزمایی؛ 5134 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ NFS: 919.3 (0.3%) در مقابل 1856.7 (0.4%)؛ RR: 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 3.34)؛ 2 کارآزمایی؛ 2775 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ MI غیرمرگبار: 890.7 (0.8%) در مقابل 1374.8 (0.6%)؛ RR: 1.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 4.18؛ 2 کارآزمایی)؛ 2264 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین؛ آمپوتاسیون اندام تحتانی: 437.1 (0.2%) در مقابل 888.1 (0.1%)؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین بود.
کارآزماییها، اپیزودهای هیپوگلیسمیک بیشتری را با ترکیب M + S در مقایسه با دیگر ترکیبهای عوامل ضددیابت – متفورمین گزارش کردند. نتایج بهدست آمده برای M + S در مقابل مونوتراپی متفورمین غیرقابل قبول بود. هیچ RCTای وجود نداشت که به مقایسه M + S با متفورمین بههمراه انسولین بپردازد. ما 9 کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم و 2 کارآزمایی در انتظار ارزیابی هستند. در مجموع این کارآزماییها حدودا شامل 16631 شرکتکننده خواهند بود.
نتیجهگیریهای نویسندگان
در مورد اینکه آیا درمان ترکیبی M + S در مقایسه با متفورمین بههمراه یک مداخله دیگر کاهشدهنده گلوکز منجر به منفعت یا آسیب برای اغلب پیامدهای مهم بیمار (مرگومیر؛ SAEها، عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولار) بهاستثنای هیپوگلیسمی (آسیب بیشتر برای ترکیب M + S) میشود، شواهد غیرقابل قبولی وجود دارد. هیچ RCTای، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.
خلاصه به زبان ساده
درمان ترکیبی متفورمین و سولفونیلاوره در بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2
سوال مطالعه مروری
ما به دنبال بررسی اثرات ترکیب داروهای ضددیابت متفورمین و سولفونیلاوره در مقایسه با دیگر مداخلات ضددیابت در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 بودیم.
پیشینه
بسیاری از افراد مبتلا به دیابت نوع 2 با انواع مختلفی از داروهای کاهشدهنده گلوکز مانند «سولفونیلاورهها» (برای مثال گلیبنکلاماید (glibenclamide) یا گلیبوراید (glyburide)، گلیپیزاید (glipizide) و گلیکلازاید (gliclazide)) درمان میشوند. این داروها با تحریک ترشح انسولین در بدن، باعث کاهش سطح گلوکز خون و در نتیجه باعث افزایش سطح انسولین در خون میشوند. یکی دیگر از داروهای ضددیابت، متفورمین است که با بهبود توانایی بدن برای کارکرد بهتر انسولین (حساسیت به انسولین) باعث کاهش گلوکز خون میشود. ترکیبی از متفورمین بههمراه سولفونیلاوره بهطور گستردهای مورد استفاده قرار میگیرند. ما به دنبال بررسی اثرات متفورمین بههمراه سولفونیلاوره بر پیامدهای مهم بیمار مانند عوارض دیابت (برای مثال بیماری کلیوی و چشم، حملات قلبی، استروک)، مرگومیر به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض جانبی این داروها بودیم.
ویژگیهای مطالعه
ما 32 مطالعه تصادفیسازی و کنترلشده (کارآزماییهای بالینی که افراد بهصورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار میگیرند) را یافتیم که در آنها 28746 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 به گروه متفورمین بههمراه سولفونیلاوره یا به یک گروه مقایسهکننده اختصاص داده شدند. گروههای مقایسهکننده شامل انواع داروهای ضددیابت زیر بههمراه متفورمین بودند: 5 مطالعه با آنالوگهای پپتید 1 شبه گلوکاگون، 9 مطالعه با مهارکنندههای دیپپتیدیل - پپتیداز 4، 11 مطالعه با تیازولیدیندیونها، 3 مطالعه با گلیناید و 4 مطالعه با مهارکنندههای سدیم-گلوکز کوترانسپورتر 2.
شرکتکنندگان در این مطالعات بین یک تا چهار سال تحت درمان قرار گرفتند. تفاوتهای زیادی بین افراد شرکتکننده در این مطالعات وجود داشت، بهویژه از نظر سن، طول مدت ابتلا به دیابت و اینکه آیا در ابتدای مطالعه عوارض دیابت وجود داشت یا خیر.
این شواهد تا مارچ 2018 بهروز هستند.
نتایج اصلی
دادههای مربوط به پیامدهای مهم بیمار اندک بودند، و دادههای مربوط به همه مقایسههای متفورمین بههمراه سولفونیلاوره با سایر داروهای ضددیابت پراکنده و کم بودند. دادههای موجود، تفاوتهای پایداری را بین متفورمین بههمراه سولفونیلاوره و دیگر ترکیبات متفورمین با داروهای ضددیابت یا متفورمین بهتنهایی برای اغلب پیامدهای مهم بیمار نشان ندادند. عوارض زیادی با سطح پایین قندخون (اپیزودهای هیپوگلیسمیک) با درمان ترکیبی متفورمین بههمراه سولفونیلاوره در مقایسه با سایر ترکیبات متفورمین با سایر داروهای ضددیابت وجود داشت.
ما مطالعاتی را شناسایی نکردیم که درباره کیفیت زندگی مرتبط با سلامت گزارش داده باشند. ما 9 مطالعه در حال انجام و دو مطالعه را که هنوز منتشر نشده بودند شناسایی کردیم که منتظر ارزیابی هستند. این مطالعات با هم حدودا شامل 16631 شرکتکننده خواهند بود. پس از انتشار نتایج، این مطالعات میتوانند بهطور قابلتوجهی بر یافتههای مرور ما تاثیر بگذارند.
قطعیت شواهد
تمام مطالعات واردشده دارای نقایصی در رابطه با روش انجام یا نحوه گزارش نتایج توسط نویسندگان مطالعه بودند. برای مقایسههای مجزای داروهای ضددیابت، تعداد شرکتکنندگان اغلب کم بود، و منجر به خطر بالای خطای تصادفی (بازی شانس) شد.