اِدم ماکولار دیابتیک (DMO) یک عارضه شایع ناشی از رتینوپاتی دیابتیک (diabetic retinopathy) است. درمان آنتی‌آنژیوژنیک (antiangiogenic) با داروهای ضد - فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti‐VEGF) می‌توانند منجر به کاهش اِدم و بهبود دید شده و از کاهش بیش‌تر بینایی پیشگیری کنند. این داروها به عنوان روش استاندارد مراقبت برای افراد مبتلا به DMO جایگزین لیزر فوتوکواگولاسیون (laser photocoagulation) شده‌اند.

نسخه به‌روز شده 2014 این مطالعه مروری، شواهد با کیفیت بالایی را فراهم آورد مبنی بر اینکه مدالیتی‌های anti‐VEGF در مقایسه با لیزر فتوکواگولاسیون، برای درمان DMO دارای مزیت است. هدف این مطالعه مروری به‌روزشده، مقایسه اثربخشی و ایمنی داروهای مختلف anti‐VEGF با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis) است.

ما در تاریخ 26 اپریل 2017، در پایگاه‌های اطلاعاتی الکترونیکی مختلف جست‌وجو کردیم.

ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (RCTs ؛randomised controlled trails) را وارد مرور کردیم که به مقایسه هر نوع داروی آنتی‌آنژیوژنیک با یک مکانیزم عملکرد anti‐VEGF در مقابل یک داروی anti‐VEGF دیگر، یک درمان دیگر، ساختگی (sham) یا عدم درمان در افراد مبتلا به DMO پرداخته بودند.

ما از روش‌های استاندارد کاکرین برای متاآنالیز جفت (pair‐wise) استفاده کردیم و ما شواهد را با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای تقویت کردیم. ما روی اثربخشی و ایمنی نسبی 3 دارو که بیشترین استفاده را دارند، به عنوان مداخلات مستقیم برای عمل بالین تمرکز کردیم: آفلیبرسپت (aflibercept) و رانیبیزوماب (ranibizumab)، که دارای تائیدیه هستند؛ و بواسیزوماب (bevacizumab) که تائیدیه ندارد.
ما داده‌های مربوط به 3 پیامد اثربخشی (به دست آوردن 15 حرف یا بیشتر از مطالعه درمان زودهنگام رتینوپاتی دیابتیک
(ETDRS ؛Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)؛ میانگین تغییر در بهترین حدت اصلاح‌شده بینایی (BCVA ؛best‐corrected visual acuity)؛ میانگین تغییر در ضخامت ناحیه مرکزی شبکیه (CRT ؛central retinal thickness)، 3 پیامد ایمنی (تمامی عوارض جانبی سیستمیک شدید (SSAEs)؛ تمامی مرگ‌ها با هر علتی (all‐cause death)؛ رویدادهای ترومبوآمبولی شریانی (arterial thromboembolic events) و کیفیت زندگی را به دست آوردیم.
ما برای تمامی تجزیه‌وتحلیل‌ها از پکیج متاآنالیز شبکه‌ای Stata استفاده کردیم. ما خطر سوگیری (bias) مقایسه‌های ترکیبی را بر مبنای سهم واریانس هر مطالعه بررسی کرده و به هر مطالعه یک خطر سوگیری کلی را اختصاص دادیم.

24 مطالعه شامل 6007 شرکت‌کننده مبتلا به DMO و نابینایی متوسط بودند که از میان آن‌ها 2 مطالعه 256 چشم متعلق به 230 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرده و 1 مطالعه متقاطع (cross‐over) روی 56 شرکت‌کننده (62 چشم)، که به صورت کارآزمایی با بازوی موازی (parallel‐arm trial)، به اجرا درآمده بود. داده‌های مربوط به داروهای مستقیما موردنظر از 3 مطالعه صورت گرفته روی آفلیبرسپت (975 چشم)، 8 مطالعه صورت گرفته روی بواسیزوماب (515 چشم) و 14 مطالعه صورت گرفته روی رانیبیزوماب (1518 چشم) گردآوری شدند. در مورد روش‌های درمانی موردنظر به‌طور غیرمستقیم یا درمان‌های غیرمتداول (legacy treatment) ما 3 مطالعه صورت گرفته را روی پگاپتانیب (pegaptanib) (541 چشم)، 5 مطالعه صورت گرفته روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر فوری (prompt laser) (557 چشم)، 1 مطالعه روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر تاخیری (deferred laser) (188 چشم)، 13 مطالعه صورت گرفته روی لیزر فوتوکواگولاسیون (936 چشم) و 6 مطالعه صورت گرفته روی درمان ساختگی (793 چشم) وارد مرور کردیم.
آفلیبرسپت، بواسیزوماب و رانیبیزوماب همگی در بهبود بینایی تا 3 خط یا بیش‌تر پس از 1 سال، نسبت به لیزر اثربخش‌تر بودند (شواهد با قطعیت بالا). تقریبا از هر 10 نفر، بینایی 1 نفر به وسیله لیزر بهبود می‌یاید، و از هر 10 نفر، بینایی حدود 3 نفر به وسیله درمان anti‐VEGF بهبود می‌یابد: برای آفلیبرسپت در مقابل لیزر خطر نسبی (RR): 3.66 (%95 فاصله اطمینان (CI): 2.79 تا 4.79)؛ RR برای بواسیزوماب: 2.47 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.81 تا 3.37)؛ RR برای رانیبیزوماب: 2.76 (95% فاصله اطمینان (CI): 2.12 تا 3.59). به طور متوسط، یک سال پس از استفاده از لیزر، هیچ تغییری در حدت بینایی (VA) وجود نداشت. در مقابل استفاده از درمان anti‐VEGF منجر به دستیابی به 1 یا 2 خط شد: اختلاف میانگین (MD) لیزر در مقابل آفلیبرسپت: 0.20 logMAR (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.22- تا 0.17-)؛ در مقابل بواسیزوماب: 0.12-logMAR (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.15- تا 0.09-)؛ در مقابل رانیبیزوماب: 0.12 - logMAR (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.14- تا 0.10-). قطعیت شواهد برای مقایسه آفلیبرسپت و رانیبیزوماب با لیزر بالا، و برای مقایسه بواسیزوماب با لیزر، به دلیل عدم‌سازگاری بین شواهد مستقیم و غیرمستقیم، متوسط بود.
احتمال دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول، در افرادی که رانیبیزوماب دریافت کرده بودند در مقابل افرادی که آفلیبرسپت دریافت کرده بودند، کم‌تر بود: RR: 0.91 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.94)، شواهد با قطعیت متوسط. به ازای هر 1000 نفری که با آفلیبرسپت درمان می‌شوند، اگر با رانیبیزوماب درمان شوند، 92 نفر کم‌تر به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول دست خواهند یافت (22 تا 148 نفر کم‌تر). به طور متوسط افرادی که رانیبیزوماب دریافت کرده بودند، پس از 1 سال دارای VA بدتری بودند (MD: 0.08 واحد logMAR؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 0.11)، شواهد با قطعیت متوسط؛ و CRT بالاتری داشتند (µm 39 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2 میکرومتر تا 76 میکرومتر؛ شواهد با قطعیت پائین). رانیبیزوماب و بواسیزوماب با توجه به آفلیبرسپت با یکدیگر قابل مقایسه بوده و تفاوتی به لحاظ VA نداشتند: RR دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول: 1.11 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.43)، شواهد با قطعیت متوسط و اختلاف در تغییر VA، معادل 0.00 logMAR (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.02- تا 0.03)، شواهد با قطعیت متوسط. کاهش CRT تا 29- میکرومتر (95% فاصله اطمینان (CI): 58 - µm تا 1- µm؛ شواهد با قطعیت پائین)، به نفع استفاده از رانیبیزوماب بود. هیچ شواهدی مبنی بر ناهماهنگی آماری کلی در تجزیه‌و‌تحلیل‌های ما وجود نداشت.
نسخه قبلی این مطالعه مرروی شواهدی را با قطعیت متوسط از ایمنی خوب داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقابل گروه کنترل به دست آورد. این نسخه به‌روزشده از داده‌هایی با طولانی‌ترین دوره‌های پیگیری در دسترس (1 یا 2 سال) استفاده کرده و به این نتیجه رسید که آفلیبرسپت، رانیبیزوماب و بواسیزوماب از نظر SSAEها با یکدیگر تفاوتی ندارند (شواهد با قطعیت متوسط یا بالا). با وجود این، خطر سوگیری متنوع بود، ناسازگاری لوپ (loop inconsistency) می‌توانست پیدا شود و برآوردها در مورد ایمنی نسبی با توجه به رویدادهای کم‌تر از حد معمول از جمله ح.ادث مربوط به ترومبوآمبولی شریانی یا مرگ، به اندازه کافی دقیق نبودند (شواهد با قطعیت پایین یا بسیار پایین).
داده‌های 2 ساله در دسترس بودند و فقط در چهار RCT در این مطالعه مروری گزارش شده بودند. بیش‌تر مطالعات حمایت‌شده از سوی صنایع پس از 1 سال برچسب - باز (open‐label) بودند. 1 مطالعه بزرگ تامین مالی شده از محل بودجه عمومی (publicly‐funded) سه دارو را پس از 2 سال مقایسه کرده و هیچ تفاوتی را به دست نیاورده بود.

داروهای anti‐VEGF در بهبود بینایی در افراد مبتلا به DMO اثربخش هستند. به‌طوری که به ازای هر 10 نفر، 3 تا 4 نفر احتمالا به 3 خط یا بیش‌تر از VA پس از 1 سال می‌رسند. آفلیبرسپت نسبت به رانیبیزوماب و بواسیزوماب در افراد مبتلا به DMO پس از 1 سال، از نظر جنبه‌های بینایی و آناتومیک مزایایی دارد، اما مشخص نیست که در طولانی‌مدت هم به این صورت باشد. به شواهد بیش‌تری در مورد اثرات مقایسه‌ای طولانی‌مدت (بیشتر از دو سال) این عوامل anti‐VEGF نیاز است. شواهدی از RCTها ممکن است برای عمل در دنیای واقعی به‌کار گرفته نشود، که در آن افراد نیازمند درمان آنتی‌آنژیوژنیک اغلب تحت درمان و تحت نظارت با این عوامل قرار نمی‌گیرند.
ما هیچ سیگنالی را از اختلاف در ایمنی کلی میان این 3 داروی آنتی‌آنژیوژنیک که در حال حاضر برای درمان DMO در دسترس هستند، به دست نیاوردیم اما برآوردهای ما در مورد رویدادهای قلبی - عروقی و مرگ، دقیق نیستند.