پیشینه
لینزولید (linezolid) به تازگی به عنوان داروی گروه A توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) برای درمان سل مقاوم در برابر چند دارو (MDR-TB) و سل بسیار مقاوم به دارو (XDR-TB) طبقهبندی مجدد شده و پیشنهادکننده این است که باید در رژیم دارویی همه بیماران به جز مواردی که منع مصرف دارد، قرار گیرد. کاربرد لینزولید ریسک قابلتوجهی برای سمیت دارو و دوز بهینه و طول مدت درمان با آن نامشخص باقی مانده است. دستورالعملهای کنونی عمدتا مبتنی بر شواهدی از مطالعات مشاهدهای غیرمقایسهای است.
اهداف
ارزیابی اثربخشی لینزولید هنگامی که به عنوان بخشی از رژیم درمانی خط دوم برای درمان افراد مبتلا به سل ریوی MDR و XDR استفاده میشود و برای ارزیابی شیوع و شدت عوارض جانبی مرتبط با استفاده از لینزولید در این گروه از بیماران.
روش های جستجو
ما پایگاههای اطلاعاتی زیر را جستوجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماریهای عفونی کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS تا 13 جولای 2018. ما همچنین فهرست منابع مقاله را بررسی کردیم و با محققین در این زمینه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما مطالعاتی را وارد کردیم که در آن برخی از شرکتکنندگان لینزولید را دریافت و برخی دیگر این کار را نکردند. ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trials) را از لینزولید برای سل ریوی MDR و XDR به منظور ارزیابی پیامدهای اثربخشی وارد کردیم. ما برای ارزیابی عوارض جانبی، مطالعات کوهورت غیرتصادفیسازی شده را اضافه کردیم.
پیامدهای اولیه، مرگومیر به هر علت و مورتالیتی ناشی از سل، شکست درمان و علاج بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از قطع درمان، تکمیل درمان و زمان لازم تا تغییر کشت خلط. ما فراوانی همه عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی را که منجر به قطع دارو یا کاهش دوز شد و عوارض جانبی مربوط به لینزولید، به ویژه نوروپاتی، آنمی و ترومبوسایتوپنی را ثبت کردهایم.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مرور (BS و DC) بهطور مستقل از هم، نتایج جستوجو را برای واجد شرایط بودن ارزیابی کرده و دادهها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. تمام نویسندگان مرور، خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین برای RCTs و ابزار ROBINS-I برای مطالعات غیرتصادفیسازی شده ارزیابی کردند. ما، در صورت نیاز، با نویسندگان مطالعه برای شفافسازی و دادههای اضافی تماس گرفتیم.
ما قادر به انجام یک متاآنالیز نبودیم، چرا که یکی از RCTs از طراحیای استفاده کرده بود که شرکتکنندگان در گروه مطالعه بلافاصله و شرکتکنندگان در گروه کنترل پس از دو ماه لینزولید را دریافت کردند و بنابراین هیچ داده قابلمقایسهای از این کارآزمایی وجود نداشت. ما متاآنالیز دادههای مطالعه غیرتصادفیسازی شده را نامناسب فرض کردیم.
نتایج اصلی
ما سه RCT را برای ورود شناسایی کردیم. یکی از این مطالعات، مشکلات جدی با اختصاص داروهای مطالعه و دارونما (placebo) داشت، بنابراین ما نمیتوانیم دادهها را برای اثر مداخله از آن تجزیهوتحلیل کنیم. دو RCT باقیمانده 104 شرکتکننده را وارد کردند. یک کارآزمایی، 65 شرکتکننده را برای دریافت یا عدم دریافت لینزولید، علاوه بر رژیم درمانی پسزمینه تصادفیسازی کرد؛ دیگری 39 شرکتکننده را برای افزودن لینزولید به رژیم پسزمینه، بلافاصله یا پس از یک تاخیر دو ماهه، تصادفیسازی کرد. ما 14 مطالعه کوهورت غیرتصادفیسازی شده (دو مورد آیندهنگر؛ 12 مورد گذشتهنگر) را با مجموع 1678 شرکتکننده وارد کردیم.
شرایط بر حسب درآمد و بار بیماری سل متفاوت بود. یک RCT و 7 مورد از 14 مطالعه غیرتصادفیسازی شده شروع به وارد کردن بیماران در سال 2009 یا پس از آن کردند. همه شرکت کنندگان RCT و 38.7% از شرکتکنندگان غیرتصادفیسازی شده مبتلا به XDR-TB بودند.
دوز و مدت زمان مصرف لینزولید در مطالعات متغیر و بهطور ناهمگونی گزارش شد. دوزهای روزانه از 300 میلیگرم تا 1200 میلیگرم متفاوت بودند؛ برخی مطالعات کاهش دوز را برای تمام شرکتکنندگان بعد از مدت زمان معینی برنامهریزی کرده بودند، برخی دیگر بهطور ناقص کاهش دوز را برای برخی شرکتکنندگان گزارش کرده بودند و اکثر آنها تعداد شرکتکنندگان را که هر دوزی را دریافت کرده بودند، گزارش نکردند. میانگین یا میانه مدتزمان درمان با لینزولید بیش از 90 روز در هشت مطالعه از 14 مطالعه کوهورت غیرتصادفیسازی شده بود که این اطلاعات را گزارش کردند.
مدتزمان پیگیری شرکتکنندگان بین RCTها متغیر بود. فقط پنج مورد از 14 مطالعه غیرتصادفیسازی شده، مدتزمان پیگیری را گزارش کردند.
هر دو RCTs در معرض خطر پائین سوگیری گزارشدهی و خطر نامشخص سوگیری انتخاب قرار داشتند. یک RCT در معرض خطر بالای سوگیری عملکرد و تشخیص و خطر پائین سوگیری فرسایش، برای تمام پیامدها بود. RCT دیگر در معرض خطر پائین سوگیری تشخیص و فرسایش برای پیامد اولیه، با خطر نامشخص سوگیری تشخیص و فرسایش برای پیامدهای غیراولیه و خطر نامشخص سوگیری عملکرد برای همه پیامدها بود. خطر کلی سوگیری برای مطالعات غیرتصادفیسازی شده برای سه مطالعه حیاتی بوده و برای 11 مورد باقیمانده جدی بود.
یک RCT، علاج بیشتر (خطر نسبی (RR): 2.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 تا 4.90؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، شکست کمتر درمان (RR: 0.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.10 تا 0.70؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و تبدیل بالاتر کشت خلط در 24 ماه (RR: 2.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.30 تا 3.40؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، را در میان گروه درمان شده با لینزولید در مقایسه با کنترلها، بدون اختلاف در دیگر پیامدهای اولیه و ثانویه، گزارش کرد. این مطالعه همچنین دریافت که حوادث آنمی (17.33 در مقابل 2.32)، تهوع و استفراغ و نوروپاتی (14.33 در مقابل 1.32) در میان شرکتکنندگان دریافتکننده لینزولید بیشتر بود. لینزولید در 2 بیمار از 33 بیمار (6.1%) دریافتکننده آن، به صورت زودهنگام و دائمی قطع شد.
RCT دیگر تبدیل بالاتر کشت خلط را 4 ماه پس از تصادفیسازی (RR: 2.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19 تا 4.28)، در میان گروه دریافتکننده لینزولید بلافاصله، در مقایسه با گروهی که لینزولید را با تاخیر دو ماهه آغاز کردند، نشان داد. لینزولید در 7 بیمار از 39 بیمار (17.9%) دریافتکننده آن، به صورت زودهنگام و دائمی قطع شد.
قطع درمان لینزولید در 22.6% (141.624؛ 11 مطالعه)، از شرکتکنندگان در مطالعات غیرتصادفیسازی شده دیده شد. در مجموع، عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی مرتبط با لینزولید نمیتوانند به صورت عددی یا مقایسهای خلاصه شود، زیرا دادهها در مورد طول مدت پیگیری و تعداد شرکتکنندگان دچار عوارض، کامل نبودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما شواهدی را در زمینه اثربخشی لینزولید برای سل ریوی مقاوم در برابر دارو از RCTsایی با حضور شرکتکنندگان مبتلا به XDR-TB پیدا کردیم، اما عوارض جانبی و قطع مصرف لینزولید شایع بودند. بهطور کلی، دادههای مقایسهای در زمینه کارایی و ایمنی وجود نداشت. خطر جدی سوگیری و عدم تجانس در نحوه انجام و گزارش مطالعات غیرتصادفیسازی شده باعث میشود که دادههای موجود، عمدتا گذشتهنگر، به سختی قابل تفسیر باشند. انجام مطالعات کوهورت آیندهنگر یا RCT بیشتر در کشورهایی با بار بالای سل و سطح درآمدی کم و کم - متوسط برای اطلاعرسانی به سیاستگذاران و متخصصان در مورد اثربخشی و ایمنی لینزولید به عنوان بخشی از رژیمهای درمانی سل مقاوم در برابر دارو مفید خواهد بود.
خلاصه به زبان ساده
لینزولید برای مدیریت بیماران مبتلا به سل مقاوم در برابر دارو
سل مقاوم در برابر دارو چیست و لینزولید چگونه ممکن است کار کند؟
سل از طریق عفونت با باکتری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد شدهاست. هنگامیکه علایم یا نشانههای بیماری وجود دارد، سل فعال نامیده میشود. حدود یک سوم جمعیت جهان مبتلا به سل هستند و در سال 2015 حدود 1.4 میلیون نفر از سل فعال جان خود را از دست دادهاند.
باکتریای که باعث بیماری سل میشوند میتوانند مقاومت را در برابر داروهایی که عموما برای درمان سل مورد استفاده قرار میگیرند، گسترش دهند. این یک مشکل رو به افزایشی است که درمان را دشوارتر میکند، چرا که داروهای درمان خط دوم سل نسبت به باکتریها قدرت کمتری دارند و احتمال بیشتری نیز برای ایجاد اثرات مضر دارند. درمان استاندارد برای سل مقاوم در برابر دارو به بیمارانی نیاز دارد که چندین آنتیبیوتیک را نزدیک به دو سال دریافت کرده باشند. لینزولید یک داروی خط دوم است که مطالعات آزمایشگاهی آن را برای کشتن باکتریهای ایجاد کننده سل خوب توصیف کردهاند، اما این امر میتواند اثرات مضر مکرر و جدی را نیز به همراه داشته باشد.
سوال مطالعه مروری
دستورالعملهای بینالمللی اخیر توصیه میکنند که لینزولید در درمان تمام بیماران مبتلا به سل مقاوم در برابر چند دارو وارد شود، اما این نگرانی وجود دارد که آیا شواهد خوبی وجود دارد که به ما بگویند چقدر خوب کار میکند، چه دوزی مناسب است، و چقدر برای افرادی که آن را مصرف میکنند، ایمن است.
ویژگیهای مطالعه
ما به دنبال شواهد تا تاریخ 13 جولای 2018 جستوجو کردیم. ما دادههای به دست آمده را از دو کارآزمایی آنالیز کردیم، که یکی از آنها بهطور تصادفی 65 فرد مبتلا به سل مقاوم را به دریافت ترکیب دارویی حاوی لینزولید یا بدون آن اختصاص داد، و دیگری بهطور تصادفی 39 شرکتکننده را به دریافت لینزولید به عنوان بخشی از رژیم درمانی از ابتدا یا افزودن آن به رژیم درمانی بیماران با دو ماه تاخیر اختصاص داد. ما همچنین 14 مطالعه را با حضور 1678 نفر در نظر گرفتیم که در آنها، برخی از شرکتکنندگان لینزولید را دریافت کردند اما برخی دیگر این کار را انجام ندادند، اما این مساله بهطور تصادفی رخ نداده بود.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
یک کارآزمایی نشاندهنده احتمال بالای درمان و خطر کمتر شکست درمان در شرکتکنندگان دریافت کننده لینزولید در مقایسه با کسانی بود که این دارو را دریافت نکردند. دومین کارآزمایی نشان داد که شرکتکنندگانی که لینزولید را بلافاصله دریافت کردهاند، شانس بیشتری برای پاک شدن سل از خلطشان در چهار ماه پس از شروع این مطالعه دارند، در مقایسه با کسانی که لینزولید را با دو ماه تاخیر از زمان آغاز درمان دریافت کردند.
زمانی که آنها ایمنی دارو را آزمایش کردند، کارآزمایی اول خطر بیشتری را برای وقوع کاهش تعداد گلبولهای قرمز خون، تهوع و استفراغ و آسیبهای عصبی در افراد دریافت کننده لینزولید نشان داد. از 11 مطالعه غیرتصادفیسازی شده که این موضوع را گزارش کردند، 22.6% از بیماران مجبور شدند لینزولید را به دلیل عوارض جانبی متوقف کنند، اگرچه به دلیل گزارشدهی ناقص در مطالعات غیرتصادفیسازی شده، مقایسههای بیشتر در مورد عوارض مضر، امکانپذیر نبود.
بهطور کلی، اگر چه شواهدی از منفعت وجود دارد، ما در مورد دقت آن قطعیت بسیار پائینی داریم. پیش از این که بتوانیم مطمئن باشیم لینزولید تا چه حد موثر و ایمن برای سل مقاوم در برابر دارو است، انجام مطالعات با کیفیت بیشتری مورد نیاز است.
این مرور تا چه زمانی بهروز است؟
این مرور تا 13 جولای 2018 بهروز است.