پیشینه
گیرندگان پیوندهای سلولهای بنیادی خونساز (HSCT) آلوژنیک میتوانند مبتلا به نوع حاد یا مزمن یا هر دو نوع بیماری پیوند علیه میزبان (a/cGvHD) شوند که طی آن سلولهای ایمنی فرد دهنده به بافتهای میزبان حمله میکنند. استروئیدها درمان اولیه هستند، اما بیماران مبتلا به بیماریهای شدید و مقاوم انتخابهای محدود و پیشآگهی (prognosis) ضعیفی دارند. سلولهای استرومایی مزانشیمال (MSCs) خواص سرکوبکننده ایمنی را نشان میدهند و در کارآزماییهای بالینی از نظر ایمنی و اثربخشی آنها در درمان بسیاری از اختلالات با واسطه ایمنی آزموده میشوند. GvHD یکی از نخستین حوزههایی است که MSCs در آن به صورت بالینی تائید شدند و مهم است که شواهد جمعآوریشده برای ارزیابی اینکه استفاده از آنها سودمند است یا خیر، بهطورسیستماتیک مرور شوند.
اهداف
تعیین شواهد برای ایمنی و اثربخشی MSCs به منظور درمان التهاب با واسطه ایمنی پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز.
روش های جستجو
ما برای کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL، کتابخانه کاکرین 2018، شماره 12)؛ MEDLINE (از 1946)؛ Embase (از 1974)؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture (از 1937)، Web of Science: نمایهنامه استنادی مقالات کنفرانسها (CPCI-S) (از 1990) و پایگاههای اطلاعاتی کارآزماییهای در حال انجام تا 6 دسامبر 2018 جستوجو کردیم. هیچ محدودیتی بر زبان یا وضعیت انتشار اعمال نشده بود.
معیارهای انتخاب
ما RCTهای مربوط به شرکتکنندگان مبتلا به یک وضعیت خونی را که تحت HSCT به عنوان درمان برای وضعیت خود قرار گرفته و به MSCs (بازوی مداخله) یا عدم MSCs (بازوی مقایسهگر)، به منظور پیشگیری یا درمان GvHD، تصادفیسازی شده بودند، وارد کردیم. همچنین ما RCTهایی را وارد کردیم که دوزهای مختلف MSCs یا MSCs را از منابع مختلف (مانند مغز استخوان در برابر بند ناف) مقایسه کرده بودند. ما پیوند همزمان MSCs را با سلولهای بنیادی خونساز و همچنین MSCs تجویزشده را پس از پیوند سلولهای بنیادی خونساز انتخاب کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما از شیوههای روششناختی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
ما به دلیل ناهمگونی بالینی مورد انتظار ناشی از تفاوتها در مشخصات شرکتکنندگان و مداخلات، از مدل اثر-ثابت برای همه تجزیهوتحلیلها بهره بردیم.
نتایج اصلی
ما 12 RCT تکمیلشده (879 شرکتکننده) و 13 کارآزمایی در حال انجام (برنامهریزی شده برای ورود 1532 شرکتکننده) را شناسایی کردیم. 10 مورد از 12 کارآزمایی تکمیلشده، MSCs را در مقابل عدم MSC و دو مورد دوزهای مختلف MSCs را با هم مقایسه کرده بودند. یک کارآزمایی در افراد مبتلا به تالاسمی ماژور بوده و کارآزماییهای باقیمانده مربوط به بدخیمیهای خونی بودند. هفت کارآزمایی MSCs را به منظور پیشگیری از GvHD تجویز کرده بودند، درحالیکه پنج کارآزمایی MSCs را برای درمان GvHD استفاده کرده بودند.
در مقایسه MSCs با عدم MSCs، سلولها با دوز بین 105 و 107 سلول/کیلوگرم به صورت تکدوز (شش کارآزمایی) یا چنددوزی (چهار کارآزمایی) ظرف یک دوره سهروزه تا چهارماهه تجویز شده بودند. کارآزماییهای مربوط به مقایسه دوزها، 2 × 106 سلول/کیلوگرم را با 8 × 106 سلول/کیلوگرم در دو انفوزیون، یا 1 × 106 سلول/کیلوگرم را با 3 × 106 سلول/کیلوگرم در یک انفوزیون قیاس کرده بودند.
میانه مدت زمان پیگیری در هفت کارآزمایی که MSCs را به صورت پیشگیرانه تجویز کرده بودند، از 10 تا 60 ماه متفاوت بود. در سه کارآزمایی که از MSCs به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، شرکتکنندگان به مدت 90 تا 100 روز پیگیری شده بودند. در دو کارآزمایی که از MSCs به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، متوسط مدت زمان پیگیری 13.4 ماه (گروه MSC) و 23.6 ماه (گروه کنترل) در یک کارآزمایی و 56 هفته در کارآزمایی دوم بود. پنج کارآزمایی فقط شامل بزرگسالان، شش کارآزمایی دربرگیرنده بزرگسالان و کودکان و یک کارآزمایی فقط شامل کودکان بود. در هشت کارآزمایی که توزیع جنسیتی را گزارش کرده بودند، درصد زنان از 20% تا 59% متفاوت بود (میانه 35.8%).
کیفیت کلی مطالعات واردشده پایین بود: روشهای تصادفیسازی بهطورضعیفی ذکر شده بودند و تعداد زیادی از مطالعات واردشده خطر سوگیری اجرا (performance bias) و سوگیری گزارشدهی بالایی داشتند. یک کارآزمایی که در سال 2008 آغاز شده بود، هنوز منتشر نشده و پیشرفت این کارآزمایی نامشخص است که منجر به سوگیری بالقوه انتشار میشود. بنابراین کیفیت شواهد برای همه پیامدها به علت خطر سوگیری بالا و همچنین عدم دقت ناشی از تعداد کم مجموع شرکتکنندگان و در برخی موارد شواهد مبتنی بر فقط یک مطالعه، پایین یا بسیار پایین بود. ما دریافتیم که ممکن است MSCs تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر مرگومیر به هر علتی در کارآزماییهای پیشگیرانه (HR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 1.42؛ شرکتکنندگان = 301؛ مطالعات = 5؛ I2 = %34؛ شواهد با کیفیت پایین) یا کارآزماییهای درمانی (HR: 1.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 1.56؛ شرکتکنندگان = 244؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) ایجاد کنند و هیچ اختلافی در خطر عود بیماری بدخیم (کارآزماییهای پیشگیرانه: RR: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.59؛ شرکتکنندگان = 323؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین) در مقایسه با عدم MSCs وجود نداشت. MSCs بهخوبی تحمل شده و هیچ سمیت یا تشکیل نابجای بافت مرتبط با انفوزیون گزارش نشده بود. هیچ مطالعهای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرده بود. در کارآزماییهای پیشگیرانه، MSCs ممکن است خطر GvHD مزمن را کاهش دهد (RR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.89؛ شرکتکنندگان = 283؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین). این به معنای آن است که انتظار میرود trx 310 نفر (95% فاصله اطمینان (CI): 230 تا 418) به ازای هر 1000 بیمار در بازوی MSC در مقایسه با 469 نفر در بازوی کنترل به GvHD مزمن مبتلا شوند. با این حال، MSCs ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت برای خطر aGvHD ایجاد کند (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 1.17؛ شرکتکنندگان = 247؛ مطالعات = 6؛ I2 = %0؛ شواهد با کیفیت پایین). ما در کارآزماییهای درمانی GvHD عدم قطعیت زیادی داشتیم که آیا MSCs پاسخ کامل aGvHD (RR: 1.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 1.70؛ شرکتکنندگان = 260؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) یا cGvHD (RR: 5.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 33.21؛ شرکتکنندگان = 40؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) را بهبود میبخشد یا خیر.
ما در دو کارآزمایی که دوزهای مختلف MSCs را مقایسه کرده بودند، هیچ شواهدی را از هرگونه تفاوت در پیامدها نیافتیم.
نتیجهگیریهای نویسندگان
MSCs حوزهای با فعالیت شدید تحقیقاتی است و تعداد فزایندهای از کارآزماییها انجام شده یا برای انجام آنها، برنامهریزی شده است. علیرغم تعدادی گزارش از پیامدهای مثبت مربوط به استفاده از MSCs برای درمان GvHD حاد، شواهد حاصل از RCTها تاکنون این نتیجهگیری را که آنها درمانی موثر هستند، تائید نکردهاند. شواهدی با کیفیت پایین وجود دارد که ممکن است MSCs خطر cGvHD را کاهش دهد. شواهد کارآزمایی جدیدی در بهروزرسانیهای بعدی این مرور مشارکت داده خواهد شد که میتواند نقش MSCs را در پیشگیری یا درمان GvHD بهتر اثبات کند.
خلاصه به زبان ساده
سلولهای استرومایی مزانشیمال به منظور درمان یا پیشگیری از بیماری پیوند علیه میزبان در گیرندگان پیوند سلولهای بنیادی
سوال مطالعه مروری
انفوزیون اضافی سلولهای استرومایی مزانشیمال (MSCs) در افرادی که پیوند سلولهای بنیادی برای یک وضعیت خونی دریافت میکنند، میتواند از ابتلا به بیماری پیوند علیه میزبان (GvHD) پیشگیری کند؟ در افرادی که در حال حاضر دچار GvHD در نتیجه پیوند سلولهای بنیادی خود شدهاند، MSCs میتواند پیامد بالینی آنها را بهبود دهد؟
پیشینه
ممکن است بیماران مبتلا به لوکمی یا سایر اختلالات خونی با سلولهای بنیادی خون از فردی دیگر درمان شوند، اما سلولهای ایمنی میتوانند در این پیوند طی یک عارضه شدید که به عنوان بیماری پیوند علیه میزبان (GvHD) خوانده میشود، به بافتهای خودشان حمله کنند. استروئیدها، درمانی استاندارد برای GvHD هستند، اما اگر آنان قادر به توقف این آسیب نباشند، آنگاه گزینههای درمانی محدود هستند. به منظور جستوجوی درمانهای بالقوه جدید، تعدادی از بیمارستانها در سراسر جهان استفاده از MSCs را برای مهار GvHD بررسی کردهاند. MSCs نوعی از سلولها هستند که میتوانند به بافت همبند (مانند استخوان یا غضروف) تبدیل شوند، ولی آنها دارای خواص ضدالتهابی نیز هستند. برای کارآزماییهای بالینی، MSCs از منابع بافتی مختلف (مثل مغز استخوان، چربی یا بند ناف) جداسازی شده و بعد در آزمایشگاه به تعداد زیادی تکثیر میشوند. سپس MSCs تهیهشده در زمانی که بیماران پیوند سلولهای بنیادی خود را دریافت کرده یا پس از آن برای پیشگیری از GvHD (پروفیلاکسی) یا درمان بیماری در حال پیشرفت، به صورت وریدی به بیمار تزریق میشوند. برای بیماران تحت درمان برای GvHD، آیا درمان با MSCs در مقابل عوارض التهابی مرتبط با GvHD ایمن و موثر است؟
ویژگیهای مطالعه
شواهد تا 6 دسامبر 2018 بهروز است. ما 12 مطالعه و 13 کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم. ده مطالعه MSCs را با گروه کنترل و دو مطالعه دوزهای مختلف MSCs را با هم مقایسه کرده بودند. پنج کارآزمایی فقط شامل بزرگسالان بود، درحالیکه شش کارآزمایی شامل هم بزرگسالان و هم کودکان و یک کارآزمایی انحصارا در کودکان انجام گرفته بود. از 12 کارآزمایی تکمیلشده، یک کارآزمایی در افراد دچار اختلالات خونی ارثی (تالاسمی ماژور) و 11 کارآزمایی در اشخاص مبتلا به سرطانهای خونی انجام شده بود. در هفت کارآزمایی، MSCs برای پیشگیری از GvHD استفاده شده بود؛ در شرایطی که در پنج کارآزمایی، MSCs به افرادی داده شده بود که در حال حاضر مبتلا به GvHD بودند. MSCs در دو کارآزمایی از بند ناف، در هفت کارآزمایی از مغز استخوان و در یک کارآزمایی از بافت چربی استخراج شده بود؛ در دو کارآزمایی منشأ MSCs نامشخص بود. در مقایسه MSCs با عدم MSCs، سلولها در دوزی مابین 105 و 107 سلول/کیلوگرم تجویز شده بودند. هفت کارآزمایی MSCs را به صورت تکدوزی و پنج کارآزمایی MSCs را به صورت چنددوزی استفاده کرده بودند. شرکتکنندگان کارآزمایی به مدت بین 10 و 60 ماه یا در افراد مبتلا به GvHD تا دو سال پیگیری شده بودند. سه کارآزمایی به وسیله یک تولیدکننده تجاری با استفاده از سلولهای استرومایی مزانشیمال کشتشده آنها با نام پروشیمال (Prochymal) تأمین مالی و اجرا شده بودند. همه کارآزماییها مشتمل بر مردان و زنان بودند.
نتایج اصلی
MSCs ممکن است در کارآزماییهای پیشگیری یا درمان GvHD تفاوت اندک یا عدم تفاوت در خطر مرگ یا عود بیماری بدخیم ایجاد کند، زیرا کیفیت شواهد پایین بود. MSCs بهخوبی تحمل شده و هیچ سمیت یا تشکیل نابجای بافت مرتبط با انفوزیون گزارش نشده بود. هیچ مطالعهای کیفیت زندگی مرتبط را با سلامت ذکر نکرده بود. در کارآزماییهایی که MSCs برای پیشگیری از GvHD تجویز شده بود، MSCs ممکن است خطر ابتلا را به GvHD مزمن کاهش دهد، اما ممکن است اختلاف اندک یا عدم اختلاف در خطر ابتلا به GvHD حاد ایجاد کند. ما در کارآزماییهای درمان GvHD، عدم قطعیت زیادی داشتیم که آیا MSCs پاسخ کامل GvHD حاد یا مزمن را بهبود میبخشد یا خیر؛ چراکه کیفیت شواهد بسیار پایین بود. ما هیچ تفاوتی را در پیامدها بین شرکتکنندگان دریافتکننده دوز بالاتر MSCs در مقایسه با افراد دریافتکننده دوز کمتر MSCs نیافتیم.
کیفیت شواهد
به علت تعداد اندک کارآزماییها و تعداد کم شرکتکنندگان مطالعه واردشده در این مرور، کیفیت شواهد مربوط به همه پیامدهای سنجیدهشده پایین یا بسیار پایین بود. یک کارآزمایی در 2008 آغاز شده بود، اما نتایج آن به خاطر اینکه هنوز منتشر نشده نامشخص است. بنابراین دشوار است که درباره بهرهگیری از MSCs برای پیشگیری یا درمان GvHD نتیجهگیری یا توصیهای ارائه کنیم. نیاز به انجام کارآزماییهای بیشتری با تعداد زیاد شرکتکنندگان مطالعه برای بهبود کیفیت شواهد وجود دارد.