پیشینه
افراد مبتلا به سرطان با نوتروپنی (neutropenia) تبدار در معرض خطر عفونتهای شدید و مرگومیر (mortality) قرار دارند و بنابراین بهطور تجربی با آنتیبیوتیکدرمانی طیف گسترده (broad-spectrum)، درمان میشوند. با این حال، مدت زمان توصیهشده برای آنتیبیوتیکدرمانی در دستورالعملها متفاوت است.
اهداف
ارزیابی ایمنی قطع آنتیبیوتیکها تحت هدایت پروتکل بدون درنظر گرفتن شمارش نوتروفیل (neutrophil)، در مقایسه با ادامه مصرف آنتیبیوتیکها تا برطرفشدن نوتروپنی در افراد مبتلا به سرطان با تب و نوتروپنی، از نظر مرگومیر و موربیدیتی. ارزیابی ظهور باکتری مقاوم در افراد مبتلا به سرطان درمانشده با دورههای کوتاهمدت آنتیبیوتیکدرمانی در مقایسه با افراد مبتلا به سرطان درمانشده تا برطرفشدن نوتروپنی.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trails، شماره 10، 2018) را در کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS را تا 1 اکتبر 2018 جستوجو کردیم. همچنین متارجیستری (metaRegister) کارآزماییهای کنترلشده و پایگاه ثبت کارآزماییهای درحال انجام مؤسسه ملی بهداشت ایالات متحده ClinicalTrials.gov را برای کارآزماییهای درحال انجام و منتشرهنشده جستوجو کردیم. ما منابع تمام مطالعات شناساییشده را برای کارآزماییهای اضافی مرور کردیم و مجموع مقالات کنفرانسهای بینالمللی بیماریهای عفونی و کنفرانسهای اونکولوژی و هماتولوژی را بهصورت دستی جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCTs ؛randomised controlled trails) را وارد کردیم که یک دوره کوتاهمدت آنتیبیوتیکدرمانی را که در آن، صرفنظر از شمارش نوتروفیلها، قطع آنتیبیوتیکها توسط پروتکلها توصیه شده بود، با یک دوره طولانیمدت که آنتیبیوتیکها تا برطرفشدن نوتروپنی در افراد مبتلا به سرطان با نوتروپنی تبدار ادامه پیدا کرده بودند، مقایسه کردند. پیامد اولیه مرگومیر به هر علت در 30 روزه یا تا پایان پیگیری بود.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری بهطور مستقل از هم تمام مطالعات را برای واجد شرایط بودن مرور کردند، دادهها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) را برای تمام کارآزماییهای واردشده، ارزیابی کردند. ما خطرهای نسبی (RRs) را با 95% فواصل اطمینان (CIs) در هر زمان که ممکن بود، محاسبه کردیم. همچنین برای پیامدهای دوتایی با صفر مورد رویداد (zero events) در هر دو بازوی کارآزماییها، متاآنالیز (meta-analysis) اختلاف خطر (RD) را هم انجام دادیم. برای پیامدهای پیوسته، میانگینها را با استفاده از انحرافهای استانداردشده (SD) از مطالعات و اختلاف میانگین (MD) محاسبهشده (MD) و 95% فاصله اطمینان (CI) استخراج کردیم. درصورتی که هیچ ناهمگونی بالینی قابلتوجهی یافت نمیشد، کارآزماییها با استفاده از مدل اثر ثابت مانتل- هنزل (Mantel–Haenszel fixed-effect model) ادغام میشدند.
نتایج اصلی
ما 8 RCT را شامل مجموعا 662 اپیزودهای مجزای نوتروپنی تبدار وارد کردیم. مطالعات شامل بزرگسالان و کودکان بودند و طراحی و معیارهای متفاوت برای قطع آنتیبیوتیکها در هر دو بازوی مطالعه داشتند. تمام مطالعات واردشده به جز2 مطالعه قبل از سال 2000، انجام شده بودند. همه مطالعات شامل افراد مبتلا به سرطان با تب با علل ناشناخته بودند و افراد مبتلا به عفونتهای میکروبیولوژیکال اثباتشده را درنظر نگرفتند.
ما اختلاف معنیداری را بین بازوی درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی و بازوی درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی برای مورتالیتی به هر علتی نیافتیم (RR: 1.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 2.62؛ RD: 0.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02- تا 0.05؛ شواهد با قطعیت پایین). ما قطعیت شواهد را به دلیل عدمدقت و خطر بالای سوگیری انتخاب (selection bias)، پایین درنظر گرفتیم. تعداد روزهای تب بهطور معنیداری در افراد با درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی نسبت به افراد با درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی کمتر بود (MD: 0.64-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96- تا -0.32-؛ 30% = I²). در تمام مطالعات، کل روزهای آنتیبیوتیکدرمانی در بازوی مداخله 3 تا 7 روز در مقایسه با درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی کمتر بود. ما اختلافهای معنیداری را در میزان شکست بالینی نیافتیم (RR: 1.23؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.77؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین). ما قطعیت شواهد مربوط به شکست بالینی را بهدلیل تعاریف متغیر و متناقض از شکست بالینی در طول مطالعات، احتمال سوگیری انتخاب و فواصل اطمینان وسیع، پایین درنظر گرفتیم. اختلاف معنیداری در میزان بروز باکترمی بعد از تصادفیسازی وجود نداشت (RR: 1.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 2.66؛ شواهد با قطعیت بسیار پایین)، در حالیکه میزان بروز هرگونه عفونت ثبتشده در بازوی درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی بهطور قابلتوجهی بالاتر بود (RR: 1.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.08 تا 2.57). اختلاف معنیداری در بروز عفونتهای قارچی مهاجم (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 2.31) و رشد مقاومت آنتیبیوتیکی (RR: 1.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 3.61) وجود نداشت. دادهها در مورد طول مدت اقامت در بیمارستان بسیار پراکنده بود تا بتوان نتیجهگیریهای معنیداری را به دست آورد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما نمیتوانیم در مورد ایمنی قطع آنتیبیوتیک قبل از برطرفشدن نوتروپنی در میان افرادی مبتلا به سرطان با نوتروپنی تبدار، بر اساس شواهد موجود و قطعیت پایین آنها، نتیجهگیری قوی داشته باشیم. نتایج حاصل از پیامدهای میکروبیولوژیکی به نفع درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی، ممکن است بهدلیل پایینتر بودن نرخ کشت میکروبی مثبت تحت درمان آنتیبیوتیکی گمراهکننده باشد و اختلافات در میزان عفونتها واقعی نباشند. RCTهایی که بهاندازه کافی و بهخوبی طراحی شدهباشند، مورد نیاز است تا موضوع افزایش مقاومت آنتیبیوتیکی را مورد بررسی قرار دهند.
خلاصه به زبان ساده
قطع زودهنگام درمان آنتیبیوتیکی در مقابل ادامهدادن درمان تا طبیعیشدن شمارش نوتروفیلها در افراد مبتلا به سرطان با تب و شمارش کم نوتروفیل
سوال مطالعه مروری
در افراد مبتلا به سرطان که تحت کموتراپی هستند، ممکن است تعداد گلبولهای سفید خون پایین باشد، وضعیتی که بهنام نوتروپنی شناخته میشود. گلبولهای سفید خون برای دفاع سیستم ایمنی بدن علیه عفونتها بسیار مهم هستند. در افراد مبتلا به نوتروپنی که دچار تب هستند، مشخص نیست که آیا قطع مصرف آنتیبیوتیکها قبل از اینکه تعداد گلبولهای سفید خون به حالت طبیعی برسد، ایمن است یا اینکه بهتر است مصرف آنتیبیوتیکها ادامه یابد، تا زمانیکه تعداد گلبولهای سفید خون بهبود یابند (معمولا تا تعداد بالاتر از 500 سلول در هر میکرولیتر).
پیشینه
نوتروفیلها نوعی از گلبولهای سفید خون هستند که برای دفاع سیستم ایمنی بدن علیه بسیاری از پاتوژنهای عفونتزا ازجمله باکتریها مهم هستند. افراد مبتلا به سرطان که تحت کموتراپی هستند، از کاهش تولید نوتروفیلها رنج میبرند، به این معنی که آنها در معرض عفونتهای شدید و تهدیدکننده زندگی قرار میگیرند. شروع درمان آنتیبیوتیکی طیف گسترده از در اسرع وقت برای یک بیمار مبتلا به سرطان با نوتروپنی تبدار، بهمنظور کاهش خطر مرگ و عوارض جانبی، بسیار مهم است. تا به امروز، بهترین مدت زمان برای دریافت آنتیبیوتیکها مشخص نشدهاست. ادامه مصرف آنتیبیوتیکها بیشتر از مدت زمان لازم، ممکن است منجر به ایجاد عوارض جانبی و مقاومت باکتریایی شود.
تاریخ جستوجو
شواهد تا تاریخ 1 اکتبر 2018 بهروز هستند.
ویژگیهای مطالعه
ما 8 مطالعه را شامل افراد مبتلا به نوتروپنی و تب و مقایسهکننده درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی با درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی تا طبیعی شدن تعداد نوتروفیلها وارد کردیم. در مجموع 662 اپیزود از تب در افراد مبتلا به نوتروپنی بهطور تصادفی به یک گروه درمان اختصاص دادهشدند (314 نفر در گروه درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی و 348 نفر در گروه درمان طولانیمدت آنتیبیوتیکی). در تمام کارآزماییها، افرادی که قبل از زمان تصادفیسازی در هر کشت، باکتریهای درحال رشد داشتند، وارد نشدند. در تمام مطالعات به جز دو مطالعه، افراد دارای عفونت در یک عضو خاص بودند.
منابع تامین مالی مطالعه
3 کارآزمایی منابع مالی را گزارش نکردند؛ 3 کارآزمایی توسط حامیان دانشگاهی تامین مالی شدند؛ یک کارآزمایی حمایت دانشگاهی داشت اما آنتیبیوتیکها و دارونماها (placebos) توسط شرکتهای دارویی تهیه شدند و یک کارآزمایی توسط بودجه دولتی حمایت شد.
نتایج اصلی
بین بازوی درمان کوتاهمدت و طولانیمدت آنتیبیوتیکی، تفاوتی در مرگومیر وجود نداشت. تفاوتی در تعداد افراد مبتلا به عفونتهای شدید نشاندهنده باکتری در خون، وجود نداشت. در افراد تحت درمان دورههای کوتاهمدت آنتیبیوتیکی نسبت به دورههای طولانیمدت آنتیبیوتیکی، موارد بیشتری از عفونتها با کشتهای مثبت وجود داشت، اما در میزان پیامدهای نامطلوب مثل عود تب، نیاز به بستری مجدد و تغییر یا ازسرگیری مجدد آنتیبیوتیکها، تفاوتی وجود نداشت. باتوجه به تعداد اندکی از مطالعات که پیامد دوم را گزارش دادند، ما در میزان عفونتهای قارچی و رشد مقاومت آنتیبیوتیکی تفاوتی را نیافتیم. برای افراد تحت درمان دورههای کوتاهمدت آنتیبیوتیکی نسبت به کسانی که تحت درمان دورههای طولانیمدت آنتیبیوتیکی بودند، تعداد روزهای مبتلا به تب کمتر بود. در تمام کارآزماییها، در بازوی درمان کوتاهمدت آنتیبیوتیکی در مقایسه با بازوی درمان طولانیمدت آنتی بیوتیکی، تعداد روزهای درمان آنتیبیوتیکی 3 تا 7 روز کمتر بود. دادههای مربوط به طول مدت بستری در بیمارستان بهمنظور دستیابی به نتیجهگیریهای معنیدار، کافی نبودند.
قطعیت شواهد
قطعیت کلی شواهد پایین یا بسیار پایین بود، و اجازه قطعیت کمی را در نتایج ارائهشده میدهد. اکثر مطالعات واردشده قدیمی بوده و بهاندازه کافی طراحی نشدهاند. همچنین بین مطالعات از لحاظ معیارهای ورود و طراحی تفاوتهای زیادی وجود داشت. ما قطعیت شواهد را برای پیامد اولیه مرگومیر به هر علتی، پایین و برای پیامدهای شکست بالینی و باکترمی رخداده پس از تصادفیسازی، بسیار پایین ارزیابی کردیم.