فیبروز کیستیک (CF) یک وضعیت شایع کوتاه کننده زندگی است که به دلیل جهش در ژنی ایجاد می‌شود که پروتئین تنظیم‌کننده هدایت ترانس‌ممبران فیبروز کیستیک (CFTR) را کد می‌کند، که به عنوان منتقل کننده نمک عمل می‌کند. F508del، شایع‌ترین جهش CFTR که باعث وقوع CF می‌شود، در 80% تا 90% از افراد مبتلا به CF یافت می‌شود. در افراد مبتلا به این جهش، طول کامل پروتئین رونویسی می‌شود اما قبل از رسیدن به غشای سلولی، جایی که باید در آن برای تاثیرگذاری بر انتقال ترانس‌اپیتلیال نمک قرار گیرد، توسط سلول به عنوان پروتئین اشتباهی تشخیص داده شده و تخریب می‌شود. این جهش شدید با عدم عملکرد معنی‌دار CFTR مرتبط است. یک درمان اصلاح‌کننده برای این جهش می‌تواند بر نسبت قابل‌توجهی از جمعیت مبتلا به CF تاثیر مثبتی بگذارد.

ارزیابی اثرات اصلاح‌کننده‌های CFTR بر پیامدهای بالینی مهم، هم منافع و هم آسیب‌ها، در کودکان و بزرگسالان مبتلا به CF و جهش‌های CFTR کلاس II (شایع‌ترین آنها عبارت است از F508del).

ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جست‌وجو کردیم. ما هم‌چنین فهرست منابع مقالات مرتبط و پایگاه‌های کارآزمایی‌های آنلاین را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو: 24 فوریه 2018.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs ؛randomised controlled trails) (طرح موازی) که به مقایسه اصلاح‌کننده‌های CFTR با دارونما در افراد مبتلا به CF با جهش‌های کلاس II پرداختند. ما هم‌چنین RCTهایی را انتخاب کردیم که اصلاح‌کننده‌های CFTR را همراه با تقویت‌کننده‌های CFTR با دارونما مقایسه کردند.

دو نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند، خطر سوگیری (bias) و کیفیت شواهد را با استفاده از معیار GRADE (نظام درجه‌بندی کیفیت شواهد و قدرت توصیه‌ها) ارزیابی کردند. با نویسندگان مطالعه برای یافتن اطلاعات بیش‌تر تماس گرفته شد.

ما 13 RCT را انتخاب کردیم (2215 شرکت‌کننده)، که بین 1 روز و 24 هفته طول کشیدند. داده‌های اضافی ایمنی از یک مطالعه گسترده از دو مطالعه درباره لوماکافتور - ایواکافتور (lumacaftor‐ivacaftor) به مدت 96 هفته در دسترس بود (1029 شرکت‌کننده). ما مونوتراپی را در هفت RCT ارزیابی کردیم (317 شرکت‌کننده) (4PBA (بوفنیل (Buphenyl) نیز نامیده می‌شود)، CPX، لوماکافتور یا کاووسوناستات (cavosonstat)) و درمان ترکیبی در 6 RCT (1898 شرکت‌کننده) (لوماکافتور – ایواکافتور یا تزاکافتور (tezacaftor) - ایواکافتور) در مقایسه با دارونما مقایسه شدند. دوازده RCT افراد هوموزیگوت (homozygous) را برای F508del به کار گرفتند، یک RCT شرکت‌کنندگان را با یک جهش F508del و جهش دوم با عملکرد باقی‌مانده به کار گرفت.
خطر سوگیری در تاثیر آن بر اطمینان ما به نتایج در طول مقایسه‌های مختلف متفاوت بود. بعضی از یافته‌ها بر اساس RCT‌های واحدی بودند که برای نشان دادن اثرات مهم بسیار کوچک بودند. در پنج RCT، نتایج ممکن است برای تمام افراد مبتلا به CF، با توجه به محدودیت‌های سنی در جمعیت به کار گرفته شده (به عنوان مثال فقط بزرگسالان، فقط کودکان) یا طراحی غیراستاندارد برای تبدیل مونوتراپی به درمان ترکیبی، قابل استفاده نباشد.
مونوتراپی در مقابل دارونما
هیچ موردی از مرگ‌و‌میر گزارش نشد و بهبود مرتبط از نظر بالینی در کیفیت زندگی در هیچ RCT وجود نداشت. شواهد کافی از مطالعات فردی برای تعیین تاثیر هر کدام از اصلاح‌کننده‌های بررسی شده بر پیامدهای عملکرد ریه در دسترس نبود.
هیچ یک از مطالعات مونوتراپی کنترل شده با دارونما تفاوتی را در عوارض جانبی خفیف، متوسط یا شدید نشان ندادند؛ با این حال، ارزیابی ارتباط بالینی این عوارض با اتفاقات گوناگون و تعداد کم شرکت‌کنندگان دشوار است.
درمان ترکیبی در مقابل دارونما
هیچ موردی از مرگ‌و‌میر حین هر RCT گزارش نشد (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). نمرات کیفیت زندگی (دامنه تنفسی) در مقایسه با دارونما در تمام نقاط زمانی به نفع درمان ترکیبی (هم لوماکافتور- ایواکافتور و هم تزاکافتور – ایواکافتور) بود. شش ماه استفاده از لوماکافتور (600 میلی‌گرم یکبار در روز یا 400 میلی‌گرم یک بار در روز) به همراه ایواکافتور، نمرات پرسشنامه فیبروز کیستیک (CFQ) را ‌در مقایسه با دارونما مقدار اندکی بهبود بخشید (میانگین تفاوت (MD): 2.62 نقطه (95% فاصله اطمینان (CI): 0.64 تا 4.59)؛ 1061 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).
اندازه اثر مشابهی برای مصرف دوبار در روز لوماکافتور (200 میلی‌گرم) به همراه ایواکافتور (250 میلی‌گرم) مشاهده شد اگر چه کیفیت شواهد پایین بود (MD: 2.50؛ نقطه (95% فاصله اطمینان (CI): 0.10 تا 5.10)). میانگین افزایش نمره CFQ با مصرف دو بار در روز تزاکافتور (100 میلی‌گرم) و ایواکافتور (150 میلی‌گرم) تقریبا پنج نقطه بود (95% فاصله اطمینان (CI): 3.20 تا 7.00؛ 504 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). عملکرد ریه اندازه‌گیری شده با تغییر نسبی در درصد پیش‌بینی شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) با هر دو درمان ترکیبی نسبت به دارونما در شش ماه، تا 5.21% با مصرف یکبار در روز لوماکافتور – ایواکافتور (95% فاصله اطمینان (CI): 3.61% تا 6.80%؛ 504 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) و تا 2.40% با مصرف دو بار در روز لوماکافتور – ایواکافتور (95% فاصله اطمینان (CI): 0.40% تا 4.40%؛ 204 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پایین) بهبود یافت. یک مطالعه، افزایش 6.80% را در FEV1 با تزاکافتور - ایواکافتور گزارش کرد (95% فاصله اطمینان (CI): 3.50 تا 8.30%؛ 520 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
شرکت‌کنندگان بیش‌تری که ترکیبی را از لوماکافتور و ایواکافتور دریافت کردند، تنگی‌نفس اولیه گذرایی را گزارش کردند، نسبت شانس: 2.05 (95% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 3.83؛ 739 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). علاوه‌براین، شرکت‌کنندگان اختصاص داده شده به مصرف دوز 400 میلی‌گرم دوبار در روز از لوماکافتور - ایواکافتور، دچار افزایش فشار خون طی دوره 120 هفته‌ای در مطالعات اولیه و مطالعه پیگیری به میزان 5.1 میلی‌متر جیوه (فشار خون سیستولیک) و 4.1 میلی‌متر جیوه (فشار خون دیاستولیک) شدند (80 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). این عوارض جانبی در مطالعات تزاکافتور- ایواکافتور گزارش نشد.
نرخ تشدید حملات ریوی در شرکت‌کنندگان دریافت کننده درمان و درمان‌های اضافی با ایواکافتور در مقایسه با دارونما کاهش یافت: نسبت خطر) (HR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.87؛ 739 شرکت‌کننده)؛ لوماکافتور 400 میلی‌گرم، HR: 0.61 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.76؛ 740 شرکت‌کننده)؛ و تزاکافتور HR: 0.64 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 0.89؛ 506 شرکت‌کننده) (شواهد با کیفیت متوسط).

شواهد کافی وجود ندارد که نشان دهد مونوتراپی با اصلاح‌کننده‌ها در افراد مبتلا به CF که دو نسخه از جهش F508del دارند، اثرات بالینی مهمی‌ دارد.
درمان‌های ترکیبی (لوماکافتور – ایواکافتور و تزاکافتور – ایواکافتور) هر کدام منجر به بهبود مشابه اندکی در پیامدهای بالینی در افراد مبتلا به CF شد؛ به ویژه در بهبود کیفیت زندگی (شواهد با کیفیت متوسط)، در عملکرد تنفسی (شواهد با کیفیت بالا) و نرخ پایین‌تر تشدید حملات ریوی (شواهد با کیفیت متوسط). لوماکافتور – ایواکافتور با افزایش در تنگی تنفس اولیه گذرا و افزایش بلندمدت‌تر در فشار خون همراه است (شواهد با کیفیت بالا). این عوارض جانبی برای تزاکافتور – ایواکافتور مشاهده نشد. تزاکافتور – ایواکافتور دارای پروفایل ایمنی بهتری هستند، اگر چه داده‌های مربوط به کودکان زیر 12 سال در دسترس نیست. در این گروه سنی، لوماکافتور – ایواکافتور تاثیر مهمی بر عملکرد تنفسی، بدون نگرانی‌های ایمنی فوری آشکار، داشتند، اما این تاثیر زمانی که ترکیب فوق برای استفاده در جوانان مبتلا به CF در نظر گرفته می‌شود، باید در برابر افزایش فشار خون و تنگی‌نفس که در داده‌های بلندمدت مربوط به بزرگسالان دیده شد، متعادل شود.