پیشینه
سندرم آنتیفسفولیپید (APS) یک بیماری خودایمنی است که با حضور آنتیبادیهای آنتیفسفولیپید (aPL) که فعالیت پروترومبوتیک (prothrombotic) دارند، مشخص میشود. آنتیبادیهای آنتیفسفولیپید با افزایش خطر عوارض حاملگی (سقط جنین، زایمان نارس، عقب ماندگی رشد داخل رحمی) و عوارض ترومبوتیک (شریانی و وریدی) همراه هستند. شایعترین عوارض ترومبوتیک شامل ایسکمی مغزی (brain ischaemia) (سکته مغزی (stroke) یا حمله ایسکمیک گذرا) و ترومبوز وریدی عمقی است. برای تشخیص APS، وجود آنتیبادیهای aPL در 2 اندازهگیری و حداقل یک مورد از عوارض ترومبوتیک یا عوارض حاملگی ضروری است. مشخص نیست که افراد مبتلابه آنتیبادیهای مثبت aPL، اما بدون هیچگونه عوارض ترومبوتیک قبلی، باید پروفیلاکسی (prophylaxis) اولیه آنتیترومبوتیک را دریافت کنند یا خیر.
اهداف
ارزیابی اثرات داروهای ضدپلاکت و ضدانعقاد خون در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله یا مداخله دیگری، بر پیشرفت ترومبوز در افراد با آنتیبادیهای aPL که هیچ عارضه ترومبوتیکی نداشتند. ما در این مطالعه مروری پیامدهای زایمانی را بررسی نکردیم، زیرا این موارد توسط سایر مطالعات مروری کاکرین (Cochrane Reviews) بررسی شدهاست.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت تخصصی عروق کاکرین (Cochrane Vascular Specialised Register) (4 دسامبر 2017)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده کاکرین
(CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trails) (آخرین جستوجو 29 نوامبر 2017)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture؛ AMED (جستوجو شده در 4 دسامبر 2017) و پایگاه ثبت کارآزماییها (جستوجو شده در 29 نوامبر 2017) را جستوجو کردیم. همچنین فهرست منابع مطالعات گنجاندهشده، مرورهای سیستماتیک و دستورالعملهای عملی را بررسی کردیم و با متخصصین در این زمینه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCTs ؛randomised controlled trails) را انتخاب کردیم که هر یک از داروهای ضدپلاکت یا ضدانعقاد، یا ترکیب آنها را در هر دوز و نحوه تجویز با دارونما، بدون مداخله، یا مداخله دیگری مقایسه کردند. همچنین RCTهایی را انتخاب کردیم که داروهای ضدپلاکت یا ضدانعقاد را با یکدیگر یا دو دوز مختلف را از همان دارو باهم مقایسه کردند. ما مطالعات انجامشده را در افرادی از هر سن و بدون سابقه ترومبوز (که توسط معیارهای طبقهبندی APS Sapporo یا معیارهای طبقهبندی بهروزشده Sydney تعریف شدهاست)، که با آنتیبادیهای aPL بوده و در حداقل 2 اندازهگیری جداگانه تایید شدهاند، انتخاب کردیم. مطالعات شامل هم زنان باردار با تست آنتیبادیهای aPL مثبت بود که سابقه عوارض مکرر زایمانی را داشتند و همچنین شامل موارد مربوط به غیر- بارداری با غربالگری مثبت برای آنتیبادیها، مطابق با معیارهای ذکرشده در بالا، بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل مطالعات را برای گنجاندن انتخاب، دادهها را استخراج، و خطر سوگیری (risk of bias) را برای مطالعات انتخابشده و کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) ارزیابی کردند. اختلافات از طریق گفتوگو یا با مشورت با نویسنده سوم مطالعه مروری در صورت لزوم حل شد. علاوه بر این، یک نویسنده مطالعه مروری تمام دادههای عددی استخراجشده را بررسی کرد.
نتایج اصلی
ما 9 مطالعه را شامل 1044 شرکتکننده انتخاب کردیم. این مطالعات در چندین کشور انجام گرفت و منابع مالی مختلفی داشتند. هیچ مطالعهای در معرض خطر پایین سوگیری در تمام حوزهها قرار نداشت. ما تمام مطالعات انتخابشده را به عنوان خطر بالا یا نامشخص سوگیری در دو یا چند حوزه طبقهبندی کردیم. 7 مطالعه بر پیامدهای زایمانی متمرکز بودند. یک مطالعه شامل موارد غیر - بارداری و یک مطالعه شامل هم موارد مربوط به بارداری و هم سایر بیماران با نتایج مثبت برای آنتیبادیهای aPL بود. مطالعات باقیمانده مربوط به زنان با آنتیبادیهای aPL و سابقه نارسایی بارداری است. 4 مطالعه، ضدانعقاد را با یا بدون استیلسالیسیلیکاسید (ASA) درمقابل ASA تنها مقایسه کردند و اختلاف واضحی در میزان خطر ترومبوز مشاهده نشد (خطر نسبی (RR): 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 3.77؛ 4 مطالعه؛ 493 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پایین). هیچ خونریزی شدیدی گزارش نشده است، اما خطر خونریزی جزئی (خونریزی بینی، منوراژی (menorrhagia)) در در یک مطالعه در گروه ضدانعقاد با ASA درمقایسه با ASA به تنهایی، بالاتر بود (RR: 22.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.34 تا 374.81؛ یک مطالعه؛ 164 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پایین). در یک مطالعه ASA با دارونما مقایسه شد و اختلاف واضحی در ترومبوز (RR: 5.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 42.97؛ یک مطالعه؛ 98 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پایین)؛ یا خطر خونریزی جزئی بین گروهها وجود نداشت (RR: 3.13؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.34 تا 29.01؛ یک مطالعه؛ 98 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت پایین) و هیچ خونریزی شدیدی مشاهده نشد. 2 مطالعه ASA را با هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) در مقابل دارونما یا ایمونوگلوبولین وریدی (IVIG) مقایسه کردند، و هیچگونه عوارض ترومبوتیک در هیچ گروهی مشاهده نشد. علاوهبراین، اختلاف واضحی در میزان خطر خونریزی مورد نیاز به انتقال خون (RR: 9.0؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 164.76؛ یک مطالعه؛ 108 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) یا خونریزی پس از زایمان (RR: 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 2.81؛ یک مطالعه؛ 180 شرکتکننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) بین گروهها وجود نداشت. 2 مطالعه ASA را با دوز بالای LMWH در مقابل ASA با دوز پایین LMWF یا هپارین غیراشباعشده (UFH) مقایسه کردند؛ هیچگونه عوارض ترومبوتیک یا خونریزی شدید گزارش نشدهاست. دادههای مربوط به مرگومیر و کیفیت زندگی برای هیچیک از مقایسهها گزارش نشدهاست.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد کافی برای نشاندادن منفعت و زیان استفاده از ضدانعقادها با یا بدون ASA در مقابل ASA بهتنهایی در افراد مبتلا به آنتیبادیهای aPL و سابقه از دستدادن مکرر بارداری و بدون چنین سوابقی؛ ASA در مقابل دارونما در افراد با آنتیبادیهای aPL؛ و ASA با LMWH در مقابل دارونما یا IVIG، و ASA با دوز بالای LMWH در مقابل ASA با دوز پایین LMWH یا UFH، در زنان مبتلابه آنتیبادیهای aPL و سابقه ازدستدادن حاملگی مکرر، برای پیشگیری اولیه از عوارض ترومبوتیک وجود ندارد. در جمعیتی مرکب از افراد با سابقه ازدسترفتن قبلی بارداری و بدون سابقه درمان با ضدانعقاد همراه با ASA، بروز خونریزی جزئی (خونریزی بینی، منوراژی) در مقایسه با ASA بهتنهایی، افزایش یافت. مطالعاتی با طراحی قوی و تمرکز اصلی بر عوارض ترومبوتیک برای نتیجهگیریهای دقیق درمورد پیشگیری اولیه از عوارض ترومبوتیک در افراد با آنتیبادیهای آنتیفسفولیپید، مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
داروهای ضدانعقاد و ضدپلاکت، یا هر دو، برای کاهش خطر لختهشدن خون در افراد مستعد
پیشینه
آنتیبادیهای آنتیفسفولیپید (aPL) پروتئینهایی هستند که توسط سیستم ایمنی بدن در برخی افراد تولید میشوند و علیه اجزای سلولهای خودی هدایت میشوند. حضور اینگونه آنتیبادیها ممکن است خطر لخته شدن خون (ترومبوز) را در عروق خونی یا عوارض مربوط به بارداری (مانند سقط جنین، تولد جنین مرده (stillbirth)، تولد نارس، یا بیماری جدی یک زن باردار) را افزایش دهد. لخته شدن خون در داخل شریانها میتواند موجب سکته مغزی شود، که موجب آسیب مغزی یا علائم نورولوژیکی برگشتپذیر میشود. لختههای خون در رگها با تشکیل مایع در اندامها (ورم) و درد همراه است و در صورت حرکت یا جابهجا شدن، ممکن است منجر به انسداد در یک رگ اصلی در ریه (آمبولی ریوی (pulmonary embolism)) شود.
در افرادی که قبلا عارضه ترومبوتیک داشتهاند، 2 نوع دارو معمولا برای پیشگیری از عوارض ترومبوتیک مکرر استفاده میشود: داروهای ضدپلاکت و ضدانعقاد. ضدانعقادها با دخالت در فعالیت پروتئینهای دخیل در لخته شدن خون (عوامل لخته شدن) از تشکیل لخته (thrombus) جلوگیری میکنند، در حالی که ضدپلاکتها، معمولا آسپرین (aspirin)، از تجمع پلاکتها و تشکیل لخته جلوگیری میکنند. شایعترین عارضه درمان ضدانعقادی یا ضدپلاکتی، تمایل به خونریزی است. با این حال، در مورد مزایا و معایب استفاده از ضدانعقادها و ضدپلاکتها در افراد با آنتیبادیهای aPL و بدون هیچگونه عارضه ترومبوتیک قبلی، شناخت کمی وجود دارد.
سوال مطالعه مروری
هدف از این مطالعه مروری ایجاد مزایا و معایب بالقوه استفاده از داروهای ضدانعقاد و ضدپلاکت برای پیشگیری از عوارض ترومبوتیک، در افراد مستعدی است که تاکنون هیچ عارضه ترومبوتیکی نداشتهاند.
ویژگیهای مطالعه
شواهد تا دسامبر 2017 موجود است. ما برای مطالعاتی که بهطور تصادفی افراد را با آنتیبادیهای aPL و بدون هیچ عارضه ترومبوتیک قبلی به گروه درمانهای مختلف، از جمله داروهای ضدانعقاد و ضدپلاکت، یا هر دو، اختصاص دادهاند، جستوجو کردیم. 9 مطالعه را با 1044 شرکتکننده شناسایی کردیم. این مطالعات در چندین کشور مختلف انجام شدهاند. یک مطالعه چندمحوری بود و منابع مالی متنوعی داشت. 2 مطالعه آسپیرین را با دارونما (درمان ساختگی) مقایسه کردند. 4 مطالعه، یک ضدانعقاد با یا بدون آسپرین را با آسپرین بهتنهایی مقایسه کردند. مطالعات باقیمانده ترکیبی از داروهای ضدپلاکت، ضدانعقاد، سایر درمانها، یا 2 دوز مختلف از یک داروی مشابه را مقایسه کردند. اکثر مطالعات، زنان با آنتیبادیهای aPL و سابقه شکست بارداری را مورد توجه قراردادهاند. یک مطالعه شامل موارد مربوط به غیربارداری و یک مطالعه شامل موارد مربوط به بارداری و سایر بیماران با نتایج مثبت برای آنتیبادیهای aPL بود.
نتایج اصلی
ما اثرات درمانها را با استفاده از مقایسههای زیر خلاصه کردیم: آسپرین بهتنهایی در مقابل دارونما، ضدانعقاد بهتنهایی یا با آسپیرین در مقابل آسپرین بهتنهایی، آسپرین با ضدانعقاد در مقابل دارونما یا سایر درمانها. در تعداد افراد مبتلابه عوارض ترومبوتیک در گروههای مقایسهشده تفاوتهای واضحی یافت نشد. یک مطالعه افزایش خطر خونریزی جزئی (مانند خونریزی بینی یا قاعدگی شدید) را در شرکتکنندگان دریافتکننده آسپیرین و ضدانعقاد نشان داد. تمام تجزیهوتحلیلهای دیگر اختلاف معنیداری را در تعداد شرکتکنندگان مبتلا به خونریزی نشان ندادند. هیچ یک از مطالعات در مورد خطر مرگ یا کیفیت زندگی گزارشی ندادهاند. در مواردی که این اطلاعات گزارش شده، ما هیچ تفاوت واضخی را بین گروهها در هیچیک از مقایسهها برای سایر اثرات ناخواسته به جز خونریزی نیافتیم؛ شایعترین این اثرات شامل علائم گوارشی خفیف در گروه آسپیرین و واکنشهای آلرژیک (allergic) در گروه آسپیرین با ضدانعقاد بود.
کیفیت شواهد
ما هیچیک از مطالعات را بهدلیل نگرانیهای روششناختی یا گزارش نتایج با خطر پایین سوگیری ارزیابی نکردیم. کیفیت کلی شواهد را به دلیل خطر نامشخص یا بالای سوگیری، تعداد کم مطالعات و نتایج مبهم، از پایین تا متوسط درنظر گرفتیم.