پیشینه
آسم (asthma) یک وضعیت مزمن تنفسی است که بیش از 300 میلیون بزرگسال و کودک را در سراسر دنیا مبتلا میکند. این بیماری بواسطه خسخس سینه (wheeze)، سرفه، تنگی قفسه سینه و تنگی نفس شناخته میشود. بروز علائم معمولا تناوبی بوده و ممکن است در طول یک دوره کوتاه بدتر شده و تشدید شود. وضعیتهای تشدید آسم (asthma exacerbations) میتوانند جدی بوده و منجر به بستری در بیمارستان یا در موارد نادر حتی منجر به مرگ بیمار شوند. وضعیتهای تشدید آسم ممکن است بواسطه افزایش داروهای معمول فرد و تجویز داروی اضافی، از جمله استروئیدهای خوراکی درمان شوند. اگرچه آنتیبیوتیکها برخی مواقع در رژیم درمانی وارد میشوند، اعتقاد بر آن است که عفونتهای باکتریایی در بروز فقط بخشی جزئی (minority) از وضعیتهای تشدید نقش دارند و گایدلاینهای اخیر بیان میکنند که آنتیبیوتیکها بهتر است در مواردی که نشانههای شفاف، علائم یا نتایج تستهای آزمایشگاهی نشاندهنده عفونت باکتریایی هستند، استفاده شوند.
اهداف
تعیین سودمندی و ایمنی آنتیبیوتیکها در درمان وضعیتهای تشدید آسم.
روش های جستجو
ما در پایگاه ثبت کارآزماییهای راههای هوایی در کاکرین، که دربرگیرنده رکوردهای تجمیعشده از منابع الکترونیک چندگانه و به صورت دستی جستوجو شده بودند، جستوجو کردیم. ما همچنین در پایگاههای ثبت کارآزمایی و فهرست منابع مطالعات اولیه جستوجو کردیم. ما آخرین جستوجو را در اکتبر 2017 انجام دادیم.
معیارهای انتخاب
ما مطالعاتی را وارد مرور کردیم که به مقایسه آنتیبیوتیکدرمانی برای وضعیتهای تشدید آسم در بزرگسالان یا کودکان در مقابل دارونما یا درمان معمول بدون آنتیبیوتیک پرداخته بودند. ما به مطالعاتی اجازه ورود دادیم که دربرگیرنده هر نوع آنتیبیوتیک، با هر دوز و هر طول دوره درمان بودند و هدف آنها درمان وضعیت تشدید بیماری بود. ما مطالعات موازی را با هر نوع طول دوره درمان به اجرا درآمده در هر نوع محیط مطالعه وارد مرور کرده و برای ورود کارآزماییهای خوشهای برنامهریزی کردیم. ما کارآزماییهای متقاطع را از مرور خارج کردیم. ما مطالعات منتشرشده را در قالب مقالات تماممتن، مطالعات منتشرشده به صورت چکیده و دادههای منتشرنشده وارد مرور کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
حداقل 2 نویسنده مرور برای یافتن مطالعات واجد شرایط، نتایج جستوجو را غربالگری کردند. ما در دو نسخه دادههای پیامدی را استخراج، خطر سوگیری را ارزیابی و موارد اختلاف را از طریق ورود نویسنده دیگر مطالعه مروری حل کردیم. ما دادههای دوتایی (dichotomous data) را به صورت نسبتهای شانس (ORs ؛odds ratios) یا تفاوتهای خطر (RDs ؛risk differences)، و دادههای پیوسته (continuous data) را به صورت اختلافهای میانگین (MDs ؛mean differences)، همگی بر مبنای مدل اثر ثابت (fixed-effect model) تحلیل کردیم. ما دادههای نامتعارف (skewed data) را به صورت روایتی توصیف کردیم. ما برای هر مقایسه، نتایج را رتبهبندی و شواهد را در جداول «خلاصه یافتهها» ارائه کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از پذیرش در واحد مراقبتهای ویژه (ICU)/ واحد با درجه وابستگی بالا (HDU ؛high dependence unit)، طول دوره علائم/ وضعیت تشدید، و تمامی رویدادهای جانبی. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مرگومیر، طول دوره بستری در بیمارستان، عود بیماری بعد از شاخص تظاهر علایم (index presentation)، و بیشینه میزان جریان تنفسی (PEFR ؛peak expiratory flow rate).
نتایج اصلی
6 مطالعه با معیارهای ورود به مرور سازگار و دربرگیرنده مجموعا 681 بزرگسال و کودک مبتلا به آسم تشدید شده بودند. میانگین سنی در 3 مطالعه انجام شده روی بزرگسالان از 36.2 سال تا 41.2 و در 3 مطالعه انجام شده روی کودکان که از معیارهای ورود متنوعی استفاده کرده بودند، از 1 تا 18 سال متغیر بود. 5 مطالعه به طور شفاف شرکتکنندگان را با نشانهها و علائم شفاف مبنی بر وجود عفونت باکتریایی از مرور خارج کرده بودند (برای مثال آنهایی که به طور شفاف برای دریافت آنتیبیوتیکها با گایدلاینهای اخیر منطبق بودند). 4 مطالعه آنتیبیوتیکهای ماکرولیدی (macrolide antibiotics) و 2 مطالعه آنتیبیوتیکهای پنیسیلین (آموکسیسیلین (amoxicillin) و آمپیسیلین (ampicillin)) را بررسی کرده بودند؛ هر 2 مطالعهای که از پنیسیلین استفاده کرده بودند، بیش از 35 سال گذشته به اجرا درآمده بودند. 5 مطالعه به مقایسه آنتیبیوتیکها در مقابل دارونما پرداخته بودند و 1 مطالعه از نوع کارآزمایی برچسب - باز (open-label) بود. طول دوره پیگیری مطالعات از 1 تا 12 هفته متغیر بود. کیفیت متدولوژی کارآزماییها متنوع بود و ما فقط قادر به انجام متاآنالیزهای محدودی بودیم.
هیچیک از کارآزماییهای وارد شده به مرور پذیرش را در ICU/ HDU گزارش نکرده بودند، اگرچه 1 شرکتکننده در گروه دارونما در مطالعه انجام شده روی کودکان مبتلا به وضعیت آسم پایدار (status asthmaticus)، دچار ایست تنفسی شده و تحت ونتیلاتور قرار گرفته بود. 4 مطالعه علائم آسم را گزارش کرده بودند، اما ما توانستیم فقط نتایج مربوط به 2 مطالعه انجام شده را روی 416 شرکتکننده با ماکرولید ترکیب کنیم؛ MD در نمره کارت روزانه ثبت علائم (diary card symptom score)؛ 0.34- بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.60- تا 0.08-)، در حالی که نمرات پایینتر (روی مقیاس 7 امتیازی) نشاندهنده علائم بهبودیافته بود. 2 مطالعه انجام شده با ماکرولید، روزهای بدون وجود علامت را گزارش کرده بودند. نویسندگان 1 مطالعه انجام شده روی 255 بزرگسال درصد روزهای عاری از علامت را در 10 روز در گروه تحت درمان با آنتیبیوتیک، معادل 16% و در گروه دریافتکننده دارونما، معادل 8% گزارش کرده بودند. در یک مطالعه دیگر انجام شده روی 40 کودک، نویسندگان روزهای عاری از علامت را در تمام مقاطع زمانی در گروه تحت درمان با آنتیبیوتیکها در مقایسه با گروه تحت درمان معمولی به طور معنیداری بیشتر گزارش کرده بودند. مطالعه مشابهی مجددا طول دوره روزهای استمرار ایندکس تشدید آسم را به نفع گروه دریافتکننده آنتیبیوتیک گزارش کرده بود. 1 مطالعه انجام شده با پنیسیلین شامل 69 شرکتکننده، علائم آسم را در زمان ترخیص از بیمارستان گزارش کرده بود؛ تفاوت بینگروهی برای هر 2 مطالعه، غیرمعنیدار گزارش شده بود.
ما دادههای مربوط به رویدادهای جانبی جدی به دست آمده را از 3 مطالعه شامل 502 شرکتکننده ترکیب کردیم، اما رویدادها نادر بودند؛ 3 کارآزمایی فقط 10 رویداد گزارش کرده بودند: 5 رویداد در گروه آنتیبیوتیک و 5 رویداد در گروه دارونما. ما دادههای مربوط به تمامی رویدادهای جانبی (AEs) به دست آمده را از 3 مطالعه ترکیب کردیم، اما برآورد اثر غیردقیق بود (OR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.69 تا 1.43). هیچ مورد مرگی در هیچیک از مطالعات وارد شده به مرور گزارش نشده بودند.
2 مطالعه که به بررسی پنیسیلین پرداخته بودند، طول دوره پذیرش را گزارش کرده بودند؛ هیچیک از مطالعات تفاوت بینگروهی را گزارش نکرده بودند. در 1 مطالعه (263 شرکتکننده) انجام شده با ماکرولیدها، 2 شرکتکننده در هر بازو دچار عود به معنای وقوع دوباره وضعیت تشدید تا هفته ششم (by the six-week time points) شده بودند. ما نتایج نقطه پایانی PEFR را در 10 روز برای 2 مطالعه انجام شده با ماکرولید ترکیب کردیم؛ نتایج به نفع آنتیبیوتیکها در مقابل دارونما بود (MD: 23.42 لیتر/دقیقه (L/min)؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.23 تا 41.60). 1 مطالعه انجام شده روی کودکان بیشیته جریان حداکثری ثبتشده را در طول دوره پیگیری به نفع گروه تحت درمان با کلاریترومایسین (clarithromycin) گزارش کرده بود، اما فاصله اطمینان شامل هیچ تفاوتی نمیشد (MD: 38.80-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 11.19 تا 88.79).
درجه پیامدها از کیفیت متوسط تا کیفیت بسیار پایین متغیر بود، به طوری که کیفیت پیامدها به دلیل احتمال وجود سوگیری انتشار، عدم صراحت (indirectness)، عدم دقت (imprecision) و کیفیت متدولوژیک مطالعات در سطح پایین ارزیابی شدند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما شواهد محدودی را به دست آوردیم مبنی بر اینکه تجویز آنتیبیوتیکها در زمان بروز وضعیت تشدید آسم ممکن است علائم آسم و PEFR را در دوره پیگیری، در مقایسه با درمان استاندارد یا دارونما، بهبود دهد. با وجود این، یافتهها در میان 6 مطالعه ناهمگون وارد شده به مرور، ناسازگار بودند، 2 مطالعه از این مطالعات بیش از 30 سال پیش به اجرا درآمده و بیشتر شرکتکنندگان وارد شده به این مرور از بخشهای اورژانس بودند، به طوری که تعمیم یافتهها را به این جمعیت محدود میکرد. بنابراین ما اطمینان محدودی به این نتایج داریم. ما برای نتیجهگیری، شواهد کافی را درباره چند مورد از پیامدهای مهم مربوط به بیمار (مانند پذیرش در بیمارستان) به دست نیاوردیم. ما نتوانستیم از نظر تمامی رویدادهای جانبی تفاوتی بین گروهها شناسایی کنیم، اما رویدادهای جانبی جدی نادر بودند.
خلاصه به زبان ساده
آیا آنتیبیوتیکها درمان اضافی ایمن و اثربخشی برای وضعیتهای تشدید آسم هستند؟
پیشینه سوال
آسم (asthma) یک وضعیت تنفسی بلندمدت شایع است که بزرگسالان و کودکان را در سراسر جهان مبتلا میکند. افراد ممکن است دچار تشدید علائم کوتاهمدتی شوند، که اغلب تحت عنوان وضعیتهای تشدید (exacerbations) (یا حملات آسم) شناخته میشوند. وضعیتهای تشدید معمولا از طریق اضافه کردن دارو (برای مثال تجویز قرصهای استروئید برای چند روز) درمان میشوند. برخی مواقع وضعیتهای تشدید میتوانند به دنبال بروز عفونتها از جمله ویروسها ایجاد شوند. گاهی، یک عفونت باکتریایی در ریهها یا مجاری هوایی ممکن است منجر به بروز وضعیت تشدید آسم شود. علائم مربوط به عفونت باکتریایی، شامل صدای کراکلها در قفسه سینه (crackles on the chest)، تب و سرفه همراه با حجم بالایی از خلط بدرنگ است. عفونتهای باکتریایی میتوانند از طریق تستهای آزمایشگاهی تایید شوند، برای مثال، تستهای خونی؛ با وجود این، این تستها همواره در بخش خدمات اولیه (در سطح پزشک عمومی (GP)) در دسترس نیستند. عفونتهای باکتریایی ممکن است برای درمان نیاز به آنتیبیوتیکها داشته باشند.
ما در این مطالعه مروری، به دنبال این هستیم که بدانیم آیا آنتیبیوتیکها برای افراد مبتلا به وضعیتهای تشدید آسم کمککننده و ایمن هستند یا خیر. بخشی از انگیزه اجرای این مطالعه مروری ناشی از نگرانی است که در رابطه با تجویز بیش از اندازه آنتیبیوتیکها برای افراد مبتلا به وضعیتهای تشدید آسم وجود دارد.
ویژگیهای مطالعه
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که به مقایسه گروهی از افراد دریافتکننده هر نوع یا دوزی از آنتیبیوتیک با گروهی از افرادی پرداخته بودند که برای درمان وضعیت تشدید آسم هیچگونه آنتیبیوتیکی دریافت نکرده بودند. ما فقط مطالعاتی را وارد مرور کردیم که در آنها تصمیمگیری برای دریافت آنتیبیوتیک بین افراد به صورت تصادفی اتفاق افتاده بود. ما مطالعات انجامشده را روی بزرگسالان و کودکان در هر زمان و مکان در دنیا وارد مرور کردیم.
نتایج اصلی
ما 6 مطالعه را به دست آوردیم که شامل 681 بزرگسال و کودک مبتلا به آسم بودند. 2 مورد از این مطالعات بیش از 35 سال پیش به اجرا درآمده بودند.
در مجموع، ما شواهد کمی را به دست آوردیم که نشان میداد آنتیبیوتیکها ممکن است علائم و نتایج تستهای تنفسی را در مقایسه با عدم استفاده از آنتیبیوتیک بهبود دهد. ما درباره این نتایج خیلی مطمئن نیستیم، زیرا فقط تعداد اندکی از مطالعات و افراد در این مطالعه مروری وارد شده بودند. یکی از پیامدهای اولیه ما – پذیرش در بخش مراقبتهای ویژه/ بخش با وابستگی بالا (ICU/HDU ؛intensive care unit/high dependence unit)- گزارش نشده بود.
ما همچنین نمیتوانیم درباره تعداد موارد بروز رویدادهای جانبی (اثرات جانبی) در افراد دریافتکننده آنتیبیوتیکها مطمئن باشیم. فقط 10 نفر (5 نفر از افراد دریافتکننده آنتیبیوتیکها و 5 نفر از افراد دریافتکننده دارونما/ عدم دریافت آنتیبیوتیک) از 502 نفر دچار رویداد جانبی جدی شده بودند.
ما شواهد زیادی را درباره سایر پیامدهای مهم، از جمله پذیرش در بیمارستان یا بروز دوباره وضعیت تشدید در طول دوره پیگیری مطالعه نیافتیم.
جدیدترین مطالعه انجام شده در به کارگیری افراد مبتلا به آسم با مشکل مواجه شده بود، زیرا برای بسیاری از آنها از قبل یک آنتیبیوتیک تجویز شده بود و بنابراین نمیتوانستند در مطالعه شرکت کنند.
کیفیت شواهد
در مجموع، ما اطمینان پایینی به شواهد ارائه شده در این مطالعه مروری داریم. ما فکر میکنیم این امکان وجود دارد که برخی مطالعات انجام شده روی آنتیبیوتیکها برای وضعیتهای تشدید آسم انجام شده اما منتشر نشدهاند. زیرا ما توانستیم فقط تعداد بسیار کمی مطالعه را درباره چنین سوال مهمی به دست آوریم. ما همچنین درباره امکان کاربست یافتههای مطالعه به تمامی افراد مبتلا به حملات آسم نگران بودیم زیرا بیشتر مطالعاتی که ما به دست آوردیم، فقط افراد بستری شده را در بیمارستانها و بخشهای اورژانس دربرمیگرفتند. همچنین 2 مورد از این مطالعات قدیمی بوده و گایدلاینهای درمان آسم در طول 30 سال گذشته به میزان زیادی تغییر کردهاند. به دلیل کم بودن تعداد مطالعات شناسایی شده، در برخی موارد ما نمیتوانیم درباره بهتر بودن، بدتر بودن یا مشابه بودن استفاده از آنتیبیوتیکها در مقایسه با عدم استفاده از آنها اظهارنظر کنیم. در نهایت، ما درباره روشهای اجرای مطالعات نگرانیهایی داشتیم، برای مثال، در 1 مطالعه، هم بیماران و هم محققین میدانستند که چه فردی آنتیبیوتیک دریافت کرده و چه فردی دریافت نکرده است؛ این وضعیت ممکن بوده روی چگونگی رفتار بیماران و پرسنل تاثیرگذار بوده باشد.
نتیجهگیریها
ما شواهد بسیار محدودی را به دست آوردیم مبنی بر اینکه آنتیبیوتیکها ممکن است به افراد مبتلا به حملات آسم کمک کنند، و ما هنوز بسیار نامطمئن هستیم. به ویژه، ما درباره پیامدهای مهم از جمله پذیرش در بیمارستان یا اثرات جانبی اطلاعات زیادی به دست نیاوردیم. با وجود این، اثرات جانبی جدی در مطالعاتی که ما به دست آوردیم، بسیار نادر بودند.