چندین ترکیب دوگانه برونکودیلاتور بتا2 - آگونیست طولانی‌اثر (LABA) و آنتاگونیست موسکارینی طولانی‌اثر (LAMA) برای درمان بیماری مزمن انسداد ریوی (COPD) پایدار تایید شده‌اند. توصیه‌های فعلی GOLD (طرح جهانی برای بیماری‌های مزمن انسدادی ریوی) استفاده از ترکیبات LABA / LAMA را در افراد مبتلا به COPD گروه B با نشانه‌های پایدار، COPD گروه C با تشدید بیشتر در درمان LAMA به تنهایی و COPD گروه D با یا بدون کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) پیشنهاد می‌کنند. ترکیبی از دوز ثابت (FDC) آکلیدینیوم / فرموترول (aclidinium/formoterol) یکی از درمان‌های تایید شده LABA / LAMA برای افراد مبتلا به COPD پایدار است.

ارزیابی اثربخشی و ایمنی ترکیب آکلیدینیوم بروماید و بتا2 - آگونیست طولانی‌اثر در COPD پایدار.

ما تا 12 اکتبر 2018 به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR ؛Cochrane Airways Group Specialised Register)؛ ClinicalTrials.gov؛ پورتال کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) و وب‌سایت تولید کنندگان و هم‌چنین فهرست منابع کارآزمایی‌های منتشر شده پرداختیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs ؛randomised controlled trails) گروه موازی که به ارزیابی ترکیب آکلیدینیوم بروماید و LABAهای در افراد مبتلا به COPD پایدار پرداختند.

ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین برای گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از دوره‌های تشدید بیماری که نیازمند یک دوره کوتاه درمان با استروئید یا آنتی‌بیوتیک خوراکی، یا هر دو باشند؛ کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده توسط مقیاس معتبر و عوارض جانبی جدی غیرمرگبار (SAE). در جایی که پیامد یا جزئیات مطالعه گزارش نشده بود، ما برای یافتن داده‌های گمشده با محققان مطالعه یا هماهنگ‌کننده‌های کارآزمایی‌های شرکت‌های دارویی (یا هر دو) تماس گرفتیم.

ما RCT‌هایی را شناسایی کردیم که به مقایسه FDC آکلیدینیوم/فورموترول در مقابل آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما به تنهایی پرداختند. ما هفت کارآزمایی چند مرکزی را با طول مدت 4 تا 52 هفته که در محیط‌های سرپایی انجام شدند، انتخاب کردیم. 5921 شرکت‌کننده وجود داشت، که میانگین سنی آنها بین 60.7 تا 64.7 سال بود و اغلب آن‌ها مردان سیگاری با میانگین سالیانه تعداد 46.4 تا 61.3 پاکت سیگار در سال بودند که از میان آن‌ها 43.9% تا 63.4% در حال حاضر سیگاری بودند. آنها مبتلا به درجه متوسط تا شدید COPD بودند و میانگین حجم بازدمی اجباری پس از برونکودیلاتور در یک ثانیه (FEV1) بین 50.5% تا 61% حد نرمال پیش‌بینی شده و میانگین FEV1 خط پایه از 1.23 لیتر تا 1.43 لیتر داشتند. ما در تمام مطالعات سوگیری عملکردی و تشخیصی را پایین ارزیابی کردیم، در حالی که سوگیری انتخاب، فرسایش و گزارش‌دهی پایین یا نامشخص بود.
FDC در مقابل آکلیدینیوم
شواهدی مبنی بر تفاوت بین FDC و آکلیدینیوم برای دوره‌های تشدید نیازمند درمان با استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو (OR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 1.27؛ 2 کارآزمایی؛ 2156 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده با استفاده از نمرات کلی پرسشنامه سنجش تنفسی سنت جورج (SGRQ ؛St George's Respiratory Questionnaire) (MD: 0.92-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.15- تا 0.30)؛ شرکت‌کنندگان با بهبود قابل‌توجه در نمره SGRQ (OR: 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.41؛ 2 کارآزمایی، 2002 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ SAE غیرمرگبار (OR: 1.19؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 1.80؛ 3 کارآزمایی؛ 2473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ بستری در بیمارستان به علت تشدیدهای شدید بیماری (OR: 0.62؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.29 تا 1.29؛ 2 کارآزمایی؛ 2156 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا عوارض جانبی (OR: 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.18؛ 3 کارآزمایی؛ 2473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود نداشت.
در مقایسه با آکلیدینیوم، FDC علائم را (نمرات کانونی شاخص دیسپونی انتقالی TDI (MD: 0.37؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 0.68؛ 2 کارآزمایی؛ 2013 شرکت‌کننده) با احتمال بیش‌تری برای دستیابی به حداقل تفاوت بالینی مهم (MCID) با حداقل یک واحد بهبود (OR: 1.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.11 تا 1.62؛ شواهد با قطعیت بالا) بهبود بخشید؛ تعداد مورد نیاز درمان برای یک پیامد سودمند اضافی (NNTB) 14 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 9 تا 39).
FDC در مقابل فورموترول
در مقایسه با فرموترول، درمان ترکیبی باعث کاهش دوره‌های تشدید بیماری نیازمند به استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها، یا هر دو شد (OR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.99؛ 3 کارآزمایی؛ 2694 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ درمان ترکیبی ممکن است نمره کلی SGRQ را کاهش دهد (MD: 1.88-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.10- تا 0.65-؛ 2 کارآزمایی؛ 2002 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین؛ MCID برای SGRQ: 4 واحد است)؛ نمره کانونی TDI را افزایش دهد (MD: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.11 تا 0.72؛ 2 کارآزمایی؛ 2010 شرکت‌کننده) به‌طوری که شرکت‌کنندگان بیش‌تری به MCID دست یابند (OR: 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 1.56؛ شواهد با قطعیت بالا) و NNTB: 16 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 10 تا 60). FDC خطر عوارض جانبی را در مقایسه با فرموترول کاهش داد (OR: 0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.65 تا 0.93؛ 5 کارآزمایی؛ 3140 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا؛ NNTB: 22). با این حال، تفاوتی بین FDC و فرموترول برای پذیرش در بیمارستان، مورتالیتی به هر علت و SAEهای غیرمرگبار وجود نداشت.
FDC در مقابل دارونما
در مقایسه با دارونما، FDC شواهدی را از تفاوت در تشدیدهای نیازمند به استروئیدها یا آنتی‌بیوتیک‌ها یا هر دو (OR: 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 1.12؛ 2 کارآزمایی؛ 1960 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا پذیرش در بیمارستان به علت تشدیدهای شدید (OR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 1.18؛ 2 کارآزمایی؛ 1960 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) ارائه نکرد، اگرچه برآوردها نامطمئن بودند. کیفیت زندگی اندازه‌گیری شده بر اساس نمره کل SGRQ با FDC در مقایسه با دارونما به‌طور قابل توجهی بهتر بود (OR: 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 1.18؛ 2 کارآزمایی؛ 1960 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و به افزایش متناوب پاسخ‌دهندگان SGRQ که حداقل 4 واحد کاهش در نمره کل SGRQ به دست آوردند (OR: 1.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.39 تا 2.13؛ شواهد با قطعیت بالا) و NNTB: 7 منجر شد (95% فاصله اطمینان (CI): 5 تا 12).
FDC هم‌چنین علائم اندازه‌گیری شده را بر اساس نمره کانونی TDI بهبود بخشید (MD: 1.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 1.69؛ 2 کارآزمایی؛ 1832 شرکت‌کننده) به‌طوری که شرکت‌کنندگان بیش‌تری حداقل یک واحد بهبود را در نمره کانونی TDI به دست آوردند (OR: 2.51؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.02 تا 3.11؛ شواهد با قطعیت بالا؛ NNTB: 4). تفاوتی از نظر SAE‌های غیرمرگبار، عوارض جانبی و مرگ‌ومیر به هر علت بین FDC و دارونما وجود نداشت.
درمان ترکیبی به‌طور قابل‌توجهی FEV1 را در مقایسه با آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما بهبود بخشید.

FDC در مقایسه با آکلیدینیوم، فورموترول یا دارونما باعث بهبود دیس‌پنه و عملکرد ریه شد و این امر منجر به افزایش تعداد پاسخ دهندگان به درمان ترکیبی شد. کیفیت زندگی با درمان ترکیبی در مقایسه با فرموترول یا دارونما بهتر بود. شواهدی مبنی بر تفاوت بین FDC و مونوتراپی یا دارونما برای تشدیدها، پذیرش در بیمارستان، مرگ‌ومیر، SAE‌های غیرمرگبار یا عوارض جانبی وجود نداشت. مطالعات خطر پایینی را از تشدیدهای متوسط و عوارض جانبی با FDC در مقایسه با فرموترول گزارش کردند؛ با این حال، مطالعات بزرگ‌تر تخمین دقیق‌تری را برای این پیامدها به دست خواهند آورد.