پیشینه
کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از ویروس هپاتیت C (HCV)، تظاهری از التهاب عروق کوچک و متوسط است که توسط یک IgM پاتوژنیک با فعالیت فاکتور روماتوئید، ایجاد شده در اثر تکثیر سلولهای B (B‐cell)، تولید میشود. کمپلکسهای ایمنی تشکیل شده عمدتا در پوست، مفاصل، کلیهها، یا رشتههای عصبی محیطی رسوب میکنند. هدف رویکردهای درمانی فعلی حذف عفونت HCV، حذف کرایوگلوبولینها و همچنین تکثیر کلونی سلولهای B است. درمان بهینه برای آن ایجاد نشده است.
اهداف
هدف این مرور بررسی منافع و آسیبهای گزینههای درمانی موجود فعلی برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV با تظاهرات واسکولیت فعال (پوستی یا گلومرولونفریت) است.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه کلیه و پیوند را در کاکرین تا 30 نوامبر 2017 از طریق تماس با متخصص اطلاعات و با استفاده از واژههای جستوجوی مربوط به این مرور جستوجو کردیم. مطالعات در پایگاه ثبت از طریق جستوجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ مجموعه خلاصهمقالات کنفرانس؛ پورتال جستوجوی مرکز بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
معیارهای انتخاب
تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCTs ؛randomised controlled trails) و شبه RCTهایی انتخاب شدند که به بررسی مداخلات مربوط به درمان واسکولیت کرایوگلوبولینمیک مختلط ناشی از HCV پرداختند (داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و درمان تعویض پلاسما).
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم عناوین و چکیده مقالات بازیابی شده را ارزیابی کردند. برای کسب اطلاعات از دسترفته با نویسندگان مطالعات انتخاب شده تماس گرفته شد. تجزیهوتحلیلهای آماری با استفاده از مدلهای اثرات تصادفی انجام شده و نتایج به صورت خطر نسبی (RR) یا میانگین تفاوت (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شد. پیامدهای اولیه برنامهریزی شده عبارت بودند از بیماری کلیوی، واسکولیت پوستی، علائم اسکلتیعضلانی، آرترالژی مفاصل محیطی (peripheral joint arthralgia)، نوروپاتی محیطی، درگیری کبدی، درگیری بافت همبند ریه (interstitial lung involvement)، واسکولیت گسترده و مرگ. سایر پیامدهای برنامهریزی شده عبارت بودند از: مدت زمان درمان، یافتههای آزمایشگاهی، اثرات جانبی، شکست درمان آنتیویروسی، لنفوم سلولهای/لنفوسیتهای B، اختلالات اندوکرین و هزینههای درمان.
نتایج اصلی
10 مطالعه در این مرور انتخاب شدند (394 شرکتکننده). هیچکدام از این مطالعات آنتیویروسهای با اثر مستیقم را بررسی نکردند. 7 مطالعه جزو مطالعات تکمرکزی و 3 مطالعه جزو مطالعات چند مرکزی بودند. مدت زمان مطالعه از 6 تا 36 ماه متغیر بود. خطر سوگیری (bias) عموما نامشخص یا پایین بود. سه نوع مداخله متفاوت مورد بررسی قرار گرفت: استفاده از ریتوکسیماب (rituximab) (3 مطالعه؛ 118 شرکتکننده)؛ اینترفرون (IFN) (IFN در مقایسه با استراتژیهای دیگر (5 مطالعه؛ 223 شرکتکننده))، مصرف IFN به مدت 6 ماه در مقایسه با 1 سال (1 مطالعه؛ 36 شرکتکننده) و immunoadsorption apheresis در برابر درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی بهتنهایی (1 مطالعه؛ 17 شرکتکننده).
استفاده از ریتوکسیماب ممکن است واسکولیت پوست را اندکی بهبود ببخشد (2 مطالعه؛ 78 شرکتکننده: RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 تا 1.16؛ شواهد با قطعیت پایین) و تغییر اندکی در بیماری کلیوی ایجاد کرد یا تغییری ایجاد نکرد (شواهد با قطعیت متوسط). از نظر دادههای آزمایشگاهی، اثر ریتوکسیماب برای کرایوکریت (cryocrit) (MD: 2.01-%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 10.29-% تا 6.27%؛ شواهد با قطعیت پایین) و عود HCV نامشخص بود. ریتوکسیماب ممکن است واکنشهای تزریق را در مقایسه با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اندکی افزایش دهد (3 مطالعه؛ 118 شرکتکننده: RR: 4.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 24.75؛ شواهد با قطعیت متوسط) اما قطع درمان به دلیل واکنشهای جانبی مشابه بود (3 مطالعه؛ 118 شرکتکننده: RR: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 4.36؛ شواهد با قطعیت متوسط).
اثرات lFN بر علائم بالینی فقط به صورت نتایج نقلقول بررسی شد. هنگامی که پارامترهای آزمایشگاهی ارزیابی شد، IFN تفاوت اندکی را در سطوح آلانین ترانسآمیناز (ALT) طی 6 ماه (2 مطالعه؛ 39 شرکتکننده: UI/L - 5.89 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 55.77- تا 43.99)؛ فعالیت فاکتور روماتوئید طی 6 ماه (1 مطالعه؛ 13 شرکتکننده؛ UI/ mL 97.00 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 187.37- تا 381.37)، یا سطوح C4 طی 18 ماه (2 مطالعه؛ 49 شرکتکننده: mg/dL - 0.04 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.74- تا 2.67) ایجاد کرد یا تفاوتی ایجاد نکرد. از سوی دیگر، استفاده از IFN به مدت 18 ماه ممکن است ALT (2 مطالعه؛ 39 شرکتکننده: UI/L - 28.28 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 48.03- تا 8.54 ) و Ig M (mg/Dl - 595.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 877.2- تا399 -) را کاهش دهد، اما قطعیت تمام شواهد پایین بود.
یک مطالعه بر اساس شواهدی با قطعیت پایین، نشان داد که ممکن است واکنشهای تزریق در گروه IFN در مقایسه با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی بالاتر باشد (RR: 27.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.72 تا 449.18) و IFN ممکن است منجر به قطع درمان بیشتر به علت واکنشهای جانبی شود (4 مطالعه؛ 148 شرکتکننده: RR: 2.32؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.91 تا 5.90). اینترفروندرمانی ممکن است که واسکولیت پوستی (3 مطالعه؛ 95 شرکتکننده: RR: 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 1.00) و پروتئینوری (2 مطالعه؛ 49 شرکتکننده: MD: 1.98- گرم در 24 ساعت؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.89- تا -1.07)، را بدون تغییر کراتینین سرم در 18 ماه بهبود ببخشد (2 مطالعه؛ 49 شرکتکننده: μmol/L -30.32 :MD؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 80.59- تا 19.95).
6 ماه در مقابل 1 سال درمان با IFN منجر به تفاوتها در شرایط نگهداری پاسخ شد، 89% از بیماران در گروه شش ماه به یک مورد عود اشاره کردند و فقط 11% افراد پاسخ طولانیمدت را در یک سال حفظ کردند، در حالی که بیماران در گروه یک سال، فقط 78% عود داشتند و پاسخ طولانیمدت در 22% موارد مشاهده شد. درمان یک ساله به تعداد بیشتری از اثرات جانبی (به اندازهای شدید که موجب قطع درمان در دو مورد شد) نسبت به برنامه شش ماهه اشاره کرد.
یک مطالعه نشان داد که آفرزیسimmunoadsorption اثرات نامطمئنی بر واسکولیت پوستی (RR: 0.44؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 4.02)، نوروپاتی محیطی (RR: 2.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 58.24 ) و آرترالژی مفصلی محیطی (RR: 2.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.13 تا 58.24)، کرایوکریت (MD: 0.01%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.86- تا 1.88) در شش ماه داشت، و هیچ واکنش تزریق گزارش نشد. با این حال هنگام ارزیابی نمرات بالینی، تغییراتی به نفع آفرزیس immunoadsorption با بهبودی بیشتر عوارض بالینی شدید (80% در مقابل 33%؛ 0.05 = P) در مقایسه با درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی بهتنهایی بود.
از لحاظ مرگ، امکان ارائه برآورد اثر مداخله ترکیبی وجود نداشت زیرا بسیاری از مطالعات مرگ را گزارش نکردند، یا مرگ را به عنوان یک پیامد گزارش نکردند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، ممکن است حذف عفونت HCV با استفاده از درمان آنتیویروسی و توقف پاسخ سیستم ایمنی با استفاده از ریتوکسیماب مفید باشد. برای واسکولیت پوستی و برخی از یافتههای آزمایشگاهی، ممکن است ترکیب درمان آنتیویروسی با حذف افزایش کلونال لنفوسیتهای B با استفاده از ریتوکسیماب مناسب باشد. کاربرد شواهد بررسی شده در اینجا به دلیل عدم وجود هر گونه مطالعه آنتیویروسی با اثر مستقیم، که به صورت ضروری نیاز به هدایت درمانی دارند، محدود شد.
خلاصه به زبان ساده
درمان برای واسکولیت کرایوگلوبولینمی ناشی از ویروس هپاتیت C
موضوع چیست؟
امروزه، دومین عفونت ویروسی مزمن در جهان، عفونت ویروسی هپاتیت C (HCV) است، قبل از اینکه عوامل درمانی آنتیویروسی با اثر مستقیم به وجود بیاید. HCV باعث بیماری مزمن کبدی و همچنین علائم خارج کبدی میشود، یکی از شایعترین آنها، بیماریهای کرایوگلوبولینمی مختلط است. ایمونوگلوبولینهایی که در دمای پایین (زیر 4 درجه سانتیگراد) تهنشین شده و پس از گرم شدن در دمای 37 درجه سانتیگراد دوباره حل میشوند، کرایوگلوبولین نامیده میشود («کرایو» از کلمه یونانی به معنای سرما مشتق شده است). کرایوگلوبولینها از طریق دو مسیر اصلی منجر به آسیب اندامها میشوند: سندرم هیپرویسکوزیتی (hyperviscosity syndrome) و مکانیسمهای با واسطه سیستم ایمنی.
این امر باعث وقوع واسکولیت کرایوگلوبولینمی میشود، که به صورت التهاب عروق کوچک و متوسط تظاهر کرده و توسط یک پروتئین پاتوژنیک به نام IgM همراه با عامل فعال روماتوئید تولید شده توسط گسترش سلولهای B ایجاد میشود. کمپلکسهای ایمنی تشکیل شده بهطور عمده در پوست، مفاصل، کلیهها و رشتههای عصبی محیطی رسوب میکنند. ما به دنبال ارزیابی اثرات هر گونه درمان برای پوست، مفاصل، کلیهها یا آسیب رشتههای عصبی محیطی آسیبدیده بودیم که در اثر عفونت HCV اتفاق میافتند.
ما چه کاری انجام دادیم؟
ما 10 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده (RCT) را شناسایی کردیم که 394 شرکتکننده را ثبتنام کرده و معیارهای ورود ما را داشتند. این مرور سه استراتژی ممکن را برای کنترل بیماری و بررسی تأثیر آن را بر پیامدهای کوتاهمدت و بلندمدت بررسی کرد: حذف عفونت HCV با استفاده از اینترفرون یا عوامل جدید آنتیویروسی با اثر مستقیم، حذف کرایوگلوبولینها با استفاده از آفرزیس immunoadsorption، یا حذف گسترش کلونال سلولهای B با استفاده از ریتوکسیماب. این استراتژیها را میتوان در بزرگسالان معمولا در ترکیب با عوامل ضدویروسی استفاده کرد.
ما چه چیزی یافتیم؟
با توجه به محدودیت کمبود مطالعات مربوط به عوامل جدید آنتیویروسی با اثر مستقیم، منافعی از نظر بیماری پوستی، عصبی یا کلیوی که هنگام استفاده از درمان با ریتوکسیماب، درمان آنتیویروسی با IFN یا آفرزیس immunoadsorption در مقایسه با استفاده از دیگر داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی یافت شد. این سه مداخله به صورت سربهسر با هم مقایسه نشدند.
نتیجهگیریها
برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، رفع عفونت HCV با استفاده از هرگونه درمان آنتیویروسی اغلب توصیه میشود (در این مرور ما فقط درمان اینترفرون را ارزیابی کردیم زیرا هیچ RCT در مورد داروهای آنتیویروسی جدید برای بررسی این بیماری منتشر نشده است). با توجه به گسترش بیماری کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، ترکیب درمان آنتیویروسی با حذف گسترش کلونال سلولهای B با استفاده از ریتوکسیماب یا حذف کرایوگلوبولینها با استفاده از immunoadsorption به دلیل بهبود سریعتر و طولانیمدتتر پوست، مفاصل، کلیهها یا آسیب بافتهای عصبی محیطی توصیه میشود. انجام مطالعات مربوط به آنتیویروسهای جدید برای هدایت درمانی ضروری هستند.