پیشینه
سندرم تخمدان پلیکیستیک (PCOS) شایعترین علت قاعدگیهای نامرتب (الیگومنوره؛ oligomenorrhoea) و عدم قاعدگی (آمنوره؛ amenorrhoea) است. این سندرم 4% تا 8% از زنان را در سراسر دنیا مبتلا ساخته و اغلب منجر به ناباروری ناشی از عدم تخمکگذاری (anovulatory subfertility) میشود. مهارکنندههای آروماتاز
(AIs ؛aromatase inhibitors) گروهی از داروها هستند که برای القای تخمکگذاری (ovulation induction) در سال 2001 معرفی شدند. از حدود سال 2001، کارآزماییهای بالینی به نتایج متفاوتی درباره اینکه آیا AI لتروزول (letrozole) به اندازه درمان خط اول با کلومیفن سیترات (CC ؛clomiphene citrate) اثربخش است یا خیر، اشاره کردهاند.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و ایمنی AI ها برای زنان نابارور مبتلا به PCOS ناشی از عدم تخمکگذاری، برای القای تخمکگذاری پس از مقاربت بهموقع (timed intercourse) یا تلقیح داخل رحمی (IUI ؛intrauterine insemination).
روش های جستجو
ما برای شناسایی کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) مرتبط، از شماره اول تا نوامبر 2017 در این منابع جستوجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و بارداری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده در کاکرین(CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ Pubmed؛ LILACS؛ Web of Knowledge؛ پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت و Clinicaltrials.gov. ما همچنین فهرست منابع مقالات مرتبط را جستوجو کردیم. ما هیچگونه محدودیتی را از نظر زبانی یا وضعیت انتشار اعمال نکردیم.
معیارهای انتخاب
ما تمامی RCT های مربوط به AI های استفاده شده به تنهایی یا به همراه سایر درمانهای پزشکی برای القای تخمکگذاری در زنان سنین باروری مبتلا به PCOS ناشی از عدم تخمکگذاری را وارد مطالعه مروری کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
2 نویسنده مرور به صورت مستقل به انتخاب کارآزماییها، استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری پرداختند. ما هر جا که امکانپذیر بود برای محاسبه نسبتهای شانس (ORs ؛odds ratios) و تفاوتهای خطر (RDs ؛risk differences) برای سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS ؛ovarian hyperstimulation syndrome) مطالعات را با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed‐effect model) و 95% فواصل اطمینان (CIs) برای اکثر پیامدها، تجمیع کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تولد زنده و OHSS. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از حاملگی بالینی، سقط جنین و حاملگی چندگانه (multiple pregnancy). ما کیفیت شواهد را برای هر یک از مقایسهها با استفاده از روش درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
این مرور نسخه بهروزشده اصلی از مطالعه مروری قبلی است. ما 16 مطالعه اضافی را برای نسخه بهروزشده سال 2018 شناسایی کردیم. ما 42 RCT (7935 زن) را وارد مطالعه مروری کردیم. مهارکننده آروماتاز لتروزول در تمامی مطالعات استفاده شده بود.
لتروزول در مقایسه با کلومیفن سیترات (CC) با یا بدون داروهای کمکی (adjuncts) پس از مقاربت بهموقع
نرخهای تولد زنده با مصرف لتروزول (با یا بدون داروهای کمکی) در مقایسه با CC (با یا بدون داروهای کمکی) پس از مقاربت بهموقع بالاتر بودند (OR: 1.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.42 تا 1.99؛ 2954 شرکتکننده؛ 13 مطالعه؛ I2 = 0%؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا حصول پیامد مثبت اضافی (NNTB): 10؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد مبنی بر اینکه نرخهای OHSS به هنگام استفاده از لتروزول یا CC مشابه هستند (0.5% در هر 2 بازو: RD: 0.00-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01- تا 0.00؛ 2536 شرکتکننده؛ 12 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا). شواهدی وجود دارد که نشان میدهد نرخ حاملگی به نفع لتروزول بالاتر است (OR: 1.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.37 تا 1.78؛ 4629 شرکتکننده؛ 25 مطالعه؛ I2 = 1%؛ NNTB: 10؛ شواهد با کیفیت متوسط). اختلاف کمی بین گروههای درمان به لحاظ نرخ سقط جنین با حاملگی (20% با CC در مقابل 19% با لتروزوال؛ OR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.70 تا 1.26؛ 1210 شرکتکننده؛ 18 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا) و نرخ حاملگی چندگانه (1.7% با CC در مقابل 1.3% با لتروزول؛ OR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.41 تا 1.16؛ 3579 شرکتکننده؛ 17 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود دارد یا اصلا اختلافی وجود ندارد. با وجود این، فانل پلات (funnel plot) نشاندهنده عدم تقارن جزئی (mild asymmetry) بود، مبنی بر اینکه برخی مطالعات به نفع CC ممکن است از قلم افتاده باشند.
لتروزول در مقایسه با دریل کردن تخمدان طی لاپاراسکوپی (laparoscopic ovarian drilling)
شواهد با کیفیت پایینی وجود دارد مبنی بر اینکه نرخهای تولد زنده در استفاده از لتروزول یا دریل کردن تخمدان طی لاپاراسکوپی مشابه هستند (OR: 1.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 0.02؛ 548 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ I2 = 23%؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهد مبنی بر وجود اختلاف در نرخهای OHSS کافی نیست (OR: 0.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01- تا 0.01؛ 260 شرکتکننده؛ یک مطالعه؛ شواهد با کیفیت پایین). شواهد با کیفیت پایینی وجود دارد مبنی بر اینکه نرخهای حاملگی مشابه هستند (OR: 1.28؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.94 تا 1.74؛ 774 شرکتکننده؛ 5 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد مبنی بر وجود اختلاف به لحاظ نرخ سقط جنین با حاملگی (OR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 1.43؛ 240 شرکتکننده؛ 5 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط) یا حاملگیهای چندگانه (OR: 3.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 74.90؛ 548 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پایین) کافی نیستند.
مقایسههای اضافی انجام شده برای لتروزول در مقابل دارونما (placebo)، مدولاتورهای انتخابی گیرنده استروژن (SERMS ؛selective oestrogen receptor modulators) پس از IUI، هورمون تحریککننده فولیکول (FSH ؛follicle stimulating hormone)، آناستروزول (Anastrozole)، همچنین دوز و پروتکلهای تجویز
شواهد مبنی بر وجود اختلاف در هر یک از گروههای درمان به دلیل محدود بودن تعداد مطالعات، کافی نیستند. از این رو، انجام پژوهشهای بیشتر ضروری است.
نتیجهگیریهای نویسندگان
به نظر میرسد لتروزول در مقایسه با CC، نرخهای تولد زنده و حاملگی را در زنان نابارور مبتلا به POSC ناشی از عدم تخمکگذاری، بهبود میدهد. شواهد با کیفیت بالایی وجود دارد مبنی بر اینکه نرخهای OHSS در استفاده از لتروزول یا CC مشابه هستند. شواهد با کیفیت بالایی وجود دارد مبنی بر اینکه هیچ اختلافی در نرخهای سقط جنین یا نرخهای حاملگی چندگانه وجود ندارد. شواهد با کیفیت پایینی وجود دارد مبنی بر اینکه هیچ اختلافی به لحاظ نرخهای تولد زنده و حاملگی بین دریل کردن تخمدان طی لاپاراسکوپی و لتروزول وجود ندارد، اگرچه مطالعات مرتبط کمی وجود داشتند. برای نسخه بهروز شده سال 2018، ما کارآزماییهای با کیفیت خوب را اضافه کرده و کیفیت شواهد را ارتقا دادیم.
خلاصه به زبان ساده
مهارکنندههای آروماتاز برای درمان ناباروری در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلیکیستیک
سوال مطالعه مروری
نویسندگان کاکرین شواهد مربوط به مهارکنندههای آروماتاز (AIs) را برای درمان زنان نابارور و مبتلا به سندرم تخمدان پلیکیستیک (PCOS ؛polycystic ovary syndrome) بررسی کردند.
پیشینه
PCOS شایعترین علت قاعدگیهای نامرتب یا عدم قاعدگی بوده و 4% تا 8% از زنان را در سراسر دنیا مبتلا میسازد. این سندرم اغلب منجر به ناباروری ناشی از عدم تخمکگذاری (anovulatory subfertility) (نابارروی مرتبط با نارسایی تخمکگذاری (ovulate)) میشود. AI ها برای القای تخمکگذاری استفاده میشوند. تقریبا از سال 2001 کارآزماییهای بالینی نتیجهگیریهای مختلفی را درباره اینکه آیا لتروزول حداقل به اندازه کلومیفن سیترات (CC ؛clomiphene citrate)، به عنوان متداولترین روش درمان، برای درمان ناباروری اثربخش است یا خیر، به عمل آوردهاند.
ویژگیهای مطالعه
این مطالعه مروری شامل مطالعات بالینی است، یعنی مطالعاتی که در آنها شرکتکنندگان به صورت تصادفی در یکی از گروههای مداخله یا مقایسه وارد میشوند (کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده؛ RCTs). مطالعه مروری ما شامل 42 RCT با 7935 زن میشود. در تمامی کارآزماییها مهارکننده آروماتاز مورداستفاده لتروزول بود. بازوهای مقایسه عبارت بودند از CC، که در 25 مورد از RCT ها استفاده شده بود، و دریل کردن تخمدان طی لاپاراسکوپی (laparoscopic ovarian drilling) (یک تکنیک جراحی برای سوراخ کردن غشای اطراف تخمدان)، که در 5 مورد از RCT ها استفاده شده بود. چندین مطالعه نیز سایر روشهای درمان را در یک یا هر دو بازو دربرمیگرفتند.
نتایج اصلی
به نظر میرسد لتروزول در مقایسه با CC، زمانی که برای تخمکگذاری و مقاربت بهموقع استفاده میشود، نرخهای تولد زنده و حاملگی را بهبود میدهد. کیفیت این شواهد متوسط بود و به نظر میرسد که قابل اتکا باشد. به نظر میرسد که هیچ اختلافی به لحاظ نرخ سقط جنین (miscarriage rate) یا نرخ حاملگی چندگانه وجود ندارند. به نظر میرسد هیچ اختلافی بین لتروزول و دریل کردن تخمدان طی لاپاراسکوپی از نظر هیچیک از پیامدهای مشاهدهشده وجود ندارد، اگرچه مطالعات مرتبط کم بودند. سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS ؛ovarian hyperstimulation syndrome)، رویداد جانبی جدی ناشی از تحریک هورمونی، یک رویداد بسیار نادر بود و در بیشتر مطالعات این رویداد اتفاق نیفتاده بود. شواهد تا ژانویه 2018 بهروز هستند.
کیفیت شواهد
کیفیت کل شواهد از متوسط تا بالا متغیر بودند. برخی از مطالعات به نفع CC ممکن است هرگز منتشر نشده باشند. به نظر میرسد مطالعاتی که تولدهای زنده را گزارش کرده بودند، نسبت به مطالعاتی که موفق به گزارش تولدهای زنده نشده بودند، نرخهای حاملگی بالینی بالاتری را در گروه لتروزول گزارش میکنند. این یافته پیشنهاد میکند که نتایج ممکن است در صورتی که تمامی مطالعات تولدهای زنده را گزارش کرده باشند، تا حدی کمتر به نفع لتروزول باشد.