پیشینه
بیماری صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع با شیوع حدود 1% در سراسر جهان است. تقریبا 60% تا 70% افراد مبتلابه صرع به بهبودی طولانیمدت از تشنجها دست مییابند و اکثر آنها مدت کوتاهی پس از شروع درمان داروی ضدصرع به این هدف میرسند. اکثر افراد مبتلابه صرع با یک داروی واحد ضدصرع (مونوتراپی (monotherapy)) درمان میشوند و درحال حاضر دستورالعملهای مؤسسه ملی تعالی مراقبت و سلامت (NICE ؛Natinal Institute for Health and Care Excellence) در بریتانیا برای بزرگسالان و کودکان، کاربامازپین (carbamazepine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را بهعنوان درمان خط- اول (first-line) برای تشنجهای با شروع پارشیال (partial onset seizures) و سدیموالپروات (sodium valproate) را برای تشنجهای با شروع ژنرالیزه (generalised onset seizures) توصیه میکند؛ با این حال طیفی از سایر درمانهای دارویی ضدصرع (AED) در دسترس هستند و شواهدی مربوط به اثربخشی نسبی آنها بهمنظور اطلاعرسانی گزینههای درمانی موردنیاز است.
اهداف
مقایسه زمان اختصاصیافته تا ترک درمان، بهبودی بیماری و اولین تشنج پس از 10 مورد از AEDها (کاربامازپین، فنیتوئین (phenytoin)، سدیموالپروات، فنوباربیتون (phenobarbitone)، اکسکاربازپین (oxcarbazepine)، لاموتریژین، گاباپنتین (gabapentin)، توپیرامات (topiramate)، لوتیراستام (levetiracetam)، زونیساماید (zonisamide)) که درحال حاضر بهعنوان مونوتراپی در کودکان و بزرگسالان مبتلابه تشنجهای باشروع پارشیال (پارشیال ساده، پارشیال پیچیده، ژنرالیزه ثانویه) یا تشنجهای تونیک - کلونیک ژنرالیزه (generalised tonic-clonic seizures) با یا بدون سایر انواع تشنج ژنرالیزه (ابسنس (absence)، میوکلونوس (myoclonus)).
روش های جستجو
ما پایگاههای اطلاعاتی زیر را جستوجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی صرع در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ SCOPUS و 2 پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی. ما مجلههای مربوطه را بهصورت دستی جستوجو کردیم و با شرکتهای دارویی، محققان کارآزماییهای اصلی و متخصصان در این زمینه، تماس گرفتیم. تاریخ دادههای جدیدترین جستجو 27 جولای 2016 بود.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده را از طرح مونوتراپی در بزرگسالان یا کودکان مبتلابه تشنجهای با شروع پارشیال یا تشنجهای تونیک - کلونیک با شروع ژنرالیزه (با یا بدون سایر انواع تشنج ژنرالیزه) بازیابی کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
این یک مطالعه مروری از دادههای فردی شرکتکننده (IPD) و متاآنالیز شبکهای (network meta-analysis) بود. پیامد اولیه ما «زمان تا ترک درمان اختصاصیافته» بود و پیامدهای ثانویه ما «زمان رسیدن به بهبودی 12 ماهه»، «زمان رسیدن به بهبودی 6 ماهه»، «زمان اولین تشنج پس از تصادفیسازی» و «وقوع عوارض جانبی» بودند. ما زمان وقوع تمام پیامدها را بهعنوان نسبتهای خطر متناسب با کاکس (Cox proportional hazard ratios) با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائهکردیم. ما متاآنالیز دوجانبهای را از مقایسههای سربهسر بین داروها در کارآزماییها برای بهدست آوردن برآورد اثر درمان «مستقیم» و متاآنالیز شبکهای مکرر را برای ترکیب شواهد مستقیم با شواهد غیرمستقیم در شبکه درمانی از 10 دارو انجام دادیم. ما ناسازگاری بین برآوردهای مستقیم و متاآنالیز شبکهای را از طریق تقسیم گره بررسی کردیم. با توجه به تنوع در روشها و جزئیات گزارش عوارض جانبی، ما یک تجزیهوتحلیل انجام ندادیم. ما یک خلاصه روایتی از شایعترین عوارض جانبی گزارششده ارائه دادیم.
نتایج اصلی
IPD برای حداقل 1 پیامد از این مطالعه مروری برای 12,391 نفر از کل 17,961 شرکتکننده واجدشرایط (69% از دادههای کل) از 36 مورد از 77 کارآزمایی واجدشرایط (47% از کل کارآزماییها) ارائهشد. ما به دلایل مختلفی ازجمله عدمتوانایی در تماس با نویسنده یا حامی برای درخواست داده، دادههای گمشده یا در دسترس نبودن دادهها، هزینه و منابع مور دنیاز برای آمادهسازی دادههای غیرقابل پیشبینی، قدرت محلی یا محدودیتهای خاص کشور، نتوانستیم IPD برگرفتهاز 41 کارآزمایی باقیمانده را در تجزیهوتحلیل بازیابی کنیم.
ما توانستیم تخمینهای اثر درمان مستقیم را بین دو - سوم و نیمی از مقایسهها در طول پیامدهای مرور محاسبه کنیم، با این حال برای بسیاری از مقایسهها، دادهها فقط بهوسیله یک کارآزمایی واحد یا تعداد کمی شرکتکننده تأمین شد، بنابراین فاصله اطمینان تخمینها گسترده بود.
متاآنالیز شبکهای نشانداد که پیامد اولیه «زمان تا ترک درمان اختصاصیافته» برای افراد مبتلا به تشنجهای پارشیال؛ لوتیراستام بهطور قابل توجهی (از نظر آماری) بهتر از درمان خط- اول فعلی کاربامازپین و دیگر درمان فعلی خط- اول لاموتریژین بهتر از سایر درمانها (جدای از لوتیراستام) عمل کرد؛ کاربامازپین بهطور معنیداری بهتر از گاباپنتین و فنوباربیتون عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا). برای افراد مبتلابه تشنجهای باشروع ژنرالیزه، درمان خط- اول سدیموالپروات بهطور معنیداری بهتر از کاربامازپین، توپیرامات و فنوباربیتون عمل کرد (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). علاوهبر این، برای هر 2 تشنجهای با شروع پارشیال و ژنرالیزه، اولین درمان مجاز، فنوباربیتون، بهنظر میرسد بدتر از سایر درمانها عمل کند (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا).
متاآنالیز شبکهای همچنین نشانداد که برای پیامدهای ثانویه «زمان تا بهبودی 12 ماهه تشنج» و «زمان تا بهبودی 6 ماهه تشنج»، تفاوتهای کمی برای انواع تشنج پارشیال و ژنرالیزه وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). برای پیامدهای ثانویه «زمان اولین تشنج»، برای افراد با تشنجهای پارشیال؛ فنوباربیتون بهطور معنیداری بهتر از درمانهای خط- اول کاربامازپین و لاموتریژین و کاربامازپین بهطور معنیداری بهتر از سدیموالپروات، گاباپنتین و لاموتریژین عمل کرد. فنیتوئین همچنین بهطور معنیداری بهتر از لامورتریژین عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا). بهطور کلی، درمانهای اولیه مجاز (فنیتوئین و فنوباربیتون) بهتر از سایر درمانها برای هر دو نوع تشنج عمل کردند (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا).
بهطور کلی، شواهد مستقیم و تخمینهای متاآنالیز شبکهای از لحاظ عددی مشابه و سازگار با فواصل اطمینان از همپوشانی میزان اثرات بودند.
شایعترین عوارض جانبی گزارششده در همه داروها خوابآلودگی / خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی، سرگیجه / ضعف و بثورات یا اختلالات پوستی بودند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
بهطور کلی، شواهد با کیفیت بالای ارائهشده توسط این مقاله مروری از دستورالعمل فعلی (NICE) حمایت میکند که در آن کاربامازپین و لاموتریژین درمان مناسب خط- اول برای افراد مبتلا به تشنجهای باشروع پارشیال هستند و همچنین نشانداد که لوتیراستام ممکن است جایگیزنی مناسب باشد. شواهد با کیفیت بالا از این مطالعه مروری همچنین از استفاده از سدیموالپروات بهعنوان درمان خط- اول برای افراد مبتلابه تشنجهای تونیک - کلونیک ژنرالیزه (با یا بدون سایر انواع تشنج ژنرالیزه) حمایت میکند و همچنین نشانداد که لاموتریژین و لوتیراستام ممکن است جایگزینهای مناسبی برای این درمانهای خط- اول باشند، بهخصوص برای افراد با پتانسیل باروری، که سدیموالپروات ممکن است به دلیل مشکل تراتوژنیتیکی (teratogenicity) گزینه درمان مناسب نباشد.
خلاصه به زبان ساده
مونوتراپی با داروی ضدصرع (درمان با یک داروی واحد) برای بیماری صرع
پیشینه
بیماری صرع یک اختلال نورولوژیکی شایع است که تخلیه الکتریکی غیرطبیعی از مغز در آن، موجب تشنجهای مکرر میشود. ما 2 نوع از تشنجهای صرعی را در این مطالعه مروری، بررسی کردیم: تشنجهای پارشیال که در 1 منطقه از مغز شروع میشوند و تشنجهای تونیک - کلونیک با شروع ژنرالیزه که بهطور هم زمان در هر 2 نیمکره مغزی شروع میشوند.
برای حدود 70% افراد مبتلابه صرع، تشنجها میتوانند کنترل شوند و برای اکثریت، تشنجها با یک داروی ضدصرع کنترل میشوند. درحال حاضر در UK، دستورالعملهای مؤسسه ملی تعالی مراقبت و سلامت (NICE) برای برزگسالان و کودکان کاربامازپین یا لاموتریژین را بهعنوان اولین گزینههای درمان برای افراد مبتلا به تشنجهای پارشیال تازه تشخیصدادهشده و سدیموالپروات برای افراد مبتلابه تشنجهای تونیک - کلونیک ژنرالیزه تازه تشخیصدادهشده، توصیه میکند؛ با ابن حال، طیفی از سایر درمانهای دارویی ضدصرع در دسترس هستند.
انتخاب اولین داروی ضدصرع برای یک فرد مبتلابه تشنجهای تازه تشخیصدادهشده از اهمیت زیادی برخوردار است و باید باتوجه به شواهد با کیفیت بالا درمورد اثربخشی داروها در کنترل تشنجها و اینکه آیا آنها با اثرات جانبی همراه هستند، انتخاب شوند. همچنین مهم است که داروهای مناسب برای انواع تشنجها با یکدیگر مقایسه شوند.
روشهای جستوجومروری
داروهای ضدصرع موردنظر این مطالعه مروری کارمابازپین، فنیتوئین، سدیموالپروات، فنوباربیتون، اکسکاربازپین، لاموتریژین، گاباپنتین، توپیرامات، لوتیراستام و زونیسامید بودند. در این مطالعه مروری، ما شواهد برگرفته را از 77 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده با 2 یا بیشتر از داروهای موردنظر براساس چگونگی اثربخشی داروها در کنترل تشنجها (یعنی اینکه افراد عود تشنج داشتند یا دورههای طولانی آزادی از تشنج (بهبود بیماری) داشتند) و چگونگی قابل تحمل بودن اثرات جانبی داروها، ارزیابی کردیم. ما توانستیم دادههای 12,391 نفر از 36 مورد از 77 کارآزمایی را ترکیب کنیم؛ برای 5570 نفر از 41 کارآزمایی باقیمانده، دادهها برای استفاده در این مطالعه مروری در دسترس نبودند.
ما دو نوع آنالیز در این مرور انجام دادیم؛ نخست، ما هر جا که زوج داروها مستقیما در کارآزماییهای بالینی مقایسه شده بودند، دادههای موجود را ترکیب کردیم و دوم، ما یک آنالیز برای ترکیب همه اطلاعات از کارآزماییهای بالینی در سراسر شبکهای از 10 دارو انجام دادیم. این آنالیز به ما اجازه داد داروها را در شبکهای مقایسه کنیم که پیش از این با هم در کارآزماییهای بالینی مقایسه نشده بودند.
نتایج اصلی
از میان 45 مقایسه زوجی ممکن از 10 داروی موردنظر در این مطالعه مروری، دادههای کارآزماییهای بالینی فقط برای بیش از نیمی از این مقایسهها در دسترس بودند اما برای بسیاری فقط یک کارآزمایی، مقایسه 2 دارو را انجام داده که این مقایسه شامل افراد زیادی نبوده است.
تجزیهوتحلیل «شبکهای» ما نشانداد که قدیمیترین داروها در این شبکه (فنوباربیتون و فنیتوئین) ازنظر کنترل تشنج گزینههای بهتری نسبت به سایر داروها بودند اما این داروهای قدیمی از نظر نگهداشت طولانیمدت (ترک درمان) در مقایسه با داروهای جدیدتر مانند لاموتریژین و لوتیراستام بدتر بودند.
شایعترین اثرات جانبی گزارششده در تمام داروها خوابآلودگی یا خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی (ناراحتی معده)، سرگیجه یا ضعف و بثورات یا اختلالات پوستی بود.
کیفیت شواهد
این مطالعه مروری شواهدی را با کیفیت بالا برای افراد مبتلا به تشنجهای پارشیال و شواهد با کیفیت متوسط تا بالا را برای افراد مبتلابه تشنجهای تونیک - کلونیک ژنرالیزه ارائه میکند، همچنین اطلاعات کمتری برای برخی از داروهای موردنظر برای افراد مبتلابه انواع تشنجها در دسترس است.
نتیجهگیریها
نتایج این مطالعه مروری از دستورالعملهای NICE حمایت میکند که کاربامازپین و لاموتریژین به عنوان اولین گزینههای درمانی برای افراد مبتلابه تشنجهای با شروع پارشیال مناسب هستند و همچنین نشان میدهد که لوتیراستام ممکن است یک درمان مناسب باشد. نتایح این مطالعه مروری همچنین از استفاده سدیموالپروات بهعنوان درمان خط- اول برای افراد مبتلابه تشنجهای تونیک - کلونیک ژنرالیزه، حمایت میکند و همچنین نشانمیدهد که لاموتریژین و لوتیراستام ممکن است جایگزینهای مناسبی باشند، بهخصوص برای افراد باردار یا کسانی که قصد باردارشدن دارند و کسانی که سدیموالپروات ممکن است برای آنها گزینه درمانی مناسبی نباشد.
این مطالعه مروری تا چه تاریخی بهروزرسانی شدهاست؟
نویسندگان مطالعه مروری، مطالعات منتشرهشده را تا تاریخ 27 جولای 2016 جستوجو کردند.