پیشینه
بیماری کرون (CD ؛Crohn's disease) یک بیماری مزمن، عودکننده (relapsing) و بهبودیابنده (remitting) به صورت موقت در دستگاه گوارش است که میتواند موربیدیتی و ناتوانی قابلتوجهی به دنبال داشته باشد. گایدلاینهای درمانی اخیر توصیه میکنند که در بیماران پرخطر با فنوتیپ شدید بیماری از مداخله زودهنگام با استفاده از ایمنوساپرسانت (immunosuppressant) یا درمان بیولوژیک (biological therapy) استفاده شود. امکانپذیری عدم تشدید بیماری ناشی از درمان (therapeutic de‐escalation) در زمان بهبودی، سوالی شایع در عرصه بالینی است که توسط بیمار و پزشکی که در ارتباط با ایمنی، رویدادهای جانبی، هزینه و مقررات ملی دغدغهمند هستد، مطرح میشود. توقف استفاده از داروهای ایمنوساپرسانت و بیولوژیک در بیماران مبتلا به CD خاموش (quiescent) ممکن است عوارض جانبی را محدود کرده و هزینههای مراقبتهای سلامت را کاهش دهد. از سوی دیگر، توقف درمان با این داروها، ممکن است منجر به بروز پیامدهای منفی از جمله عود بیماری (disease relapse)، کاهش حساسیت به دارو (drug desensitization)، آسیب روده و نیاز به جراحی شود.
اهداف
ارزیابی امکانپذیری و ایمنی توقف مصرف داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، در بیماران مبتلا به CD خاموش.
روش های جستجو
ما در Embase؛ CENTRAL؛ MEDLINE و پایگاه ثبت تخصصی گروه IBD کاکرین از زمان شروع به کار تا 19 سپتامبر 2017 جستوجو کردیم. ما همچنین برای شناسایی مطالعات اضافی، فهرست منابع استنادهای به طور بالقوه مرتبط و مجموعه مقالات کنفرانسها را جستوجو کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trails) و مطالعات کوهورت آیندهنگر برای ورود به مرور بررسی شدند که بیماران را برای یک دوره حداقل 6 ماهه بعد از توقف مصرف دارو پیگیری کرده بودند. جمعیت بیماران موردنظر، بزرگسالان (> 18 سال) مبتلا به CD (مطابق تعاریف ارائه شده بر اساس معیارهای بالینی معمول، اندوسکوپیک (endoscopic) یا هیستولوژیک (histologic)) بودند که بهبود یافته بودند در حالی که داروهای ایمنوساپرسانت و بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی دریافت میکردند. سپس رژیم دارویی را بعد از یک دوره درمان نگهدارنده (maintenance therapy) به مدت حداقل 6 ماه، متوقف کرده بودند. مبنای مقایسه درمان معمول بود (برای مثال ادامه رژیم دارویی).
گردآوری و تحلیل دادهها
مقیاس پیامد اولیه، نسبتی از بیمارانی بود که به دنبال توقف استفاده از داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی، دچار عود شده بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: نسبتی از بیمارانی که به مصرف دوباره (reintroduction) داروهای ایمنوساپرسانت یا بیولوژیک به تنهایی یا به صورت ترکیبی پاسخ داده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری به جراحی نیاز پیدا کرده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که به دنبال عود بیماری CD به بستری در بیمارستان نیاز پیدا کرده بودند؛ نسبتی از بیمارانی که بعد از عود بیماری، مبتلا به عوارض جدیدی شده بودند که مرتبط با CD بود (برای مثال فیستول، آبسه، انسداد)؛ نسبتی از بیماران با بیومارکرهای افزایشیافته التهابی (پروتئین واکنشی C (CRP)، کالپروتکتین مدفوع (fecal calprotectin)) در افرادی که رژیم درمانی را متوقف کرده و آنهایی که رژیم درمانی را ادامه داده بودند؛ نسبتی از بیماران با آنتیبادیهای ضددارو (anti‐drug antibodies) و سطوح پایین سرمی دارو (low serum trough drug levels)؛ زمان صرف شده تا عود بیماری؛ و نسبتی از بیماران که دچار عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی شده بودند و به دلیل بروز عوارض جانبی از ادامه درمان انصراف داده بودند. ما برای پیامدهای دوتایی، خطر نسبی (RR ؛risk ratio) و 95% فاصله اطمینان (CI ؛confidence interval) را محاسبه کردیم. دادهها بر اساس تمایل به درمان (intention‐to‐treat) تجزیهوتحلیل شدند، جایی که فرض شد بیماران با دادههای پیامدی گمشده، در واقع دچار عود بیماری شده بودند. کیفیت کلی شواهد پشتیبانی کننده از پیامدهای اولیه و ثانویه با استفاده از سیستم درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) ارزیابی شدند.
نتایج اصلی
در مجموع 6 RCT (326 بیمار) که به ارزیابی توقف رویه درمان در بیماران مبتلا به CD خاموش پرداخته بودند، برای ورود به مرور حائز شرایط لازم بودند. در 4 RCT، مونوتراپی با آزاتیوپرین (azathioprine) متوقف شده بود و در 2 کارآزمایی آزاتیوپرین از یک رژیم درمانی ترکیبی شامل آزاتیوپرین با اینفلیکسیماب (infliximab) متوقف شده بود. هیچ یک از مطالعات انجام شده روی توقف مونوتراپی با داروهای بیولوژیک برای ورود به مرور واجد شرایط لازم نبودند. اکثر مطالعات دارای خطر سوگیری پایین یا غیرشفاف بودند، به استثنای 3 RCT برچسب باز (open-label) که از نظر کورسازی در سطح بالایی از خطر ارزیابی شدند. 4 کارآزمایی (215 شرکتکننده) توقف مونوتراپی را با آزاتیوپرین با ادامه درمان با آزاتیوپرین مقایسه کرده بودند، در حالی که 2 مطالعه (125 شرکتکننده) توقف درمان با آزاتیوپرین را از یک رژیم درمانی ترکیبی با ادامه روند درمان ترکیبی مقایسه کرده بودند. ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین در مقایسه با توقف درمان از نظر خطر بروز عود بالینی ارجحیت داشت. 32% (36/111) از شرکتکنندگانی که درمان با آزاتیوپرین را متوقف کرده بودند، در مقایسه با 14% (14/104) از شرکتکنندگانی که درمان با آزاتیوپرین را ادامه داده بودند، دچار عود شده بودند (RR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.72؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE). با وجود این، وجود هر نوع اختلاف بینگروهی از نظر بروز عواض جدید مرتبط با CD (RR: 0.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 2.08؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی (RR: 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.17؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، عوارض جانبی جدی (RR: 3.29؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 30.80؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE)، یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی (RR: 2.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.35 تا 19.04؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE) با عدم قطعیت همراه بود. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از عفونتها، لوکوپنی خفیف، علائم شکمی، آرترالژی، سردرد و افزایش آنزیمهای کبدی. هیچ اختلافی بین توقف مصرف آزاتیوپرین از درمان ترکیبی در مقابل ادامه درمان ترکیبی به لحاظ بروز عود بالینی مشاهده نشد. 48% (27/56) از بیمارانی که درمان ترکیبی را با آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب ادامه داده بودند، در مقایسه با 49% (27/55) از بیمارانی که ادامه درمان با آزاتیوپرین را متوقف کرده ولی همچنان درمان با اینفلیکسیماب را ادامه داده بودند، دچار عود بالینی شده بودند (RR: 1.02؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 1.52؛ P=0.32؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE). اثرات روی عوارض جانبی (RR: 1.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 2.81؛ شواهد با کیفیت پایین بر اساس GRADE) یا عوارض جانبی جدی با عدم قطعیت همراه هستند (RR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 4.66؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین بر اساس GRADE). عوارض جانبی شایع در مطالعات انجام شده روی درمانهای ترکیبی عبارت بودند از: عفونتها، افزایش در تست کبد، آرترالژی و واکنشهای تزریق.
نتیجهگیریهای نویسندگان
اثرات توقف درمان با ایمنوساپرسانت در افراد مبتلا به بیماری کرون خاموش با عدم قطعیت همراه هستند. شواهد با کیفیت پایین پیشنهاد میکنند که ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین ممکن است نسبت به توقف درمان با این دارو برای اجتناب از بروز عود بالینی ارجحتر باشد، در حالی که شواهد با کیفیت بسیار پایین پیشنهاد میکند که ممکن است هیچ اختلافی در نرخهای عود بالینی بین توقف درمان با آزاتیوپرین از رژیم درمان ترکیبی، در مقایسه با ادامه درمان ترکیبی وجود نداشته باشد. اینکه آیا توقف درمان با آزاتیوپرین به تنهایی یا به صورت ترکیبی، روی ایجاد عوارض مرتبط با CD، رویدادهای جانبی، عوارض جانبی جدی یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی تاثیرگذار است یا خیر، غیرشفاف است. در این زمینه به انجام تحقیقات با کیفیت بالای بیشتری به ویژه RCT های دوسوکور که در آنها درمان بیولوژیک یا یک ایمنوساپرسانت به غیراز آزاتیوپرین متوقف شده، موردنیاز است.
خلاصه به زبان ساده
آیا توقف دارودرمانی در بیماران مبتلا به بیماری کرون که بهبود یافتهاند، امکانپذیر است؟
پیشینه
بیماری کرون (CD ؛Crohn's disease) یک بیماری التهابی جدی و مزمن در روده بزرگ و کوچک است. علائم این بیماری عبارت است از درد شکمی، اسهال، خونریزی و کاهش وزن. زمانی که افراد مبتلا به بیماری کرون دچار این علائم میشوند، بیماری فعال است. زمانی که علائم متوقف میشوند، بیماری بهبودیافته تلقی میشود. زمانی که افرادِ بهبودیافته مجددا دچار علائم میشوند، عود (relapse) رخ میدهد. داروهای ایمنوساپرسانت (immunosuppressant drugs) (مانند آزاتیوپرین (azathioprine)، 6- مرکاپتوپورین (6‐mercaptopurine) و متوترکسات (methotrexate)) و داروهای بیولوژیک (biologic medications) (مانند اینفلیکسیماب (infliximab)، آدالیموماب (adalimumab)، ودولیزوماب (vedolizumab) و آستکینوماب (ustekinumab)) به طور متداول به تنهایی یا به صورت ترکیبی برای درمان بیماری کرون استفاده میشوند. در حالی که این داروها برای کنترل اولیه بیمای (برای مثال القای بهبودی) اثربخش هستند، نگرانیهایی در رابطه با ایمنی و هزینه این داروها در مصرف بلندمدت به منظور پیشگیری از عود بیماری در افراد مبتلا به کرون در مرحله بهبودی وجود دارد.
ویژگیهای مطالعه
ما منابع را به طور جامع مرور کرده و 6 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده (آزمایشی که در آن شرکتکنندگان به صورت تصادفی برای دریافت 2 مداخله یا بیشتر تقسیم شده و نتایج به دست آمده با یکدیگر مقایسه میشوند) را شامل در مجموع 326 شرکتکننده شناسایی کردیم. 4 کارآزمایی از این6 کارآزمایی، بیمارانی را که آزاتیوپرین به تنهایی دریافت کرده بودند، در گروه ادامهدهنده درمان یا توقف درمان قرار داده بودند (215 شرکتکننده). 2 مطالعه از 6 مطالعه بیمارانی را که علاوه بر اینفلیکسیماب، آزاتیوپرین دریافت میکردند در گروه ادامهدهنده درمان یا توقف دریافت آزاتیوپرین قرار داده بودند (111 شرکتکننده).
نتایج اصلی
عود بالینی در 13% (14/104) از بیمارانی که مونوتراپی را با آزاتیوپرین ادامه داده بودند، در مقایسه با 32% (36/111) از بیمارانی که مونوتراپی را با آزاتیوپرین متوقف کرده بودند، اتفاق افتاده بود. هیچ اختلافی به لحاظ بروز عوارض مرتبط با بیماری کرون، اثرات جانبی، اثرات جانبی جدی و انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز اثرات جانبی مشاهده نشد. اثرات جانبی شایع عبارت بودند از: عفونتها، کاهش خفیف در تعداد سلولهای سفید خون، علائم شکمی، درد مفصلی، سردرد و افزایش آنزیمهای کبدی. در میان بیمارانی که درمان ترکیبی را با آزاتیوپرین و اینفلیکسیماب ادامه داده بودند، 48% (27/56) در مقایسه با 49% (27/55) از بیمارانی که دریافت آزاتیوپرین را متوقف کرده اما همچنان از اینفلیکسیماب استفاده میکردند، دچار عود بالینی شده بودند. هیچ اختلافی به لحاظ بروز اثرات جانبی، اثرات جانبی جدی یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز اثرات جانبی مشاهده نشدند. اثرات جانبی شایع گزارششده در مطالعات انجام شده روی درمان ترکیبی عبارت بودند از عفونتها، افزایش تستهای کبدی، درد مفصلی و واکنش به تزریق (infusion reactions) (واکنش افزایش حساسیت به داروی بیولوژیک).
کیفیت شواهد
در مجموع، کیفیت شواهد برای هر پیامد به دلیل بالا بودن خطر سوگیری مطالعه و کم بودن تعداد بیماران ارزیابیشده پایین بود.
نتیجهگیریها
اثرات توقف درمان با ایمنوساپرسانتها در افراد مبتلا به بیماری کرون در حالت بهبودی با عدم قطعیت همراه هستند. شواهد با کیفیت پایین پیشنهاد میکنند که ادامه مونوتراپی با آزاتیوپرین ممکن است نسبت به توقف درمان با آزاتیوپرین برای اجتناب از بروز عود بالینی در افراد مبتلا به بیماری کرون در حالت بهبودی ارجحتر باشد. شواهد با کیفیت پایین پیشنهاد میکنند که به نظر نمیرسد توقف مصرف داروهای ایمنوساپرسانت بعد از درمان ترکیبی روی خطر بروز عود بیماری تاثیرگذار باشد. تاثیر توقف مصرف آزاتیوپرین، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، بر ایجاد عوارض مرتبط با بیماری کرون، اثرات جانبی، اثرات جانبی جدی، یا انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز اثرات جانبی، شفاف نیست. برای آگاهیبخشی به اقدامات بالینی، به تحقیقات اضافی در این حیطه به ویژه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده با کیفیت بالا که به بررسی پیامدهای توقف درمان با داروهای بیولوژیک پرداخته باشد، نیاز است.