پیشینه
اختلال بیشفعالی کمبود توجه (ADHD ؛Attention deficit hyperactivity disorder) یک اختلالات شایع تکامل عصبی (neurodevelopmental) در دوران کودکی است. اغلب داروی مورد استفاده برای درمان آن، متیلفنیدیت روانپزشکی است. مطالعات بسیاری که مزایای متیلفنیدیت را بررسی کردهاند، احتمال تاثیر مطلوب آن را بر علائم ADHD نشان دادند اما مقدار واقعی تاثیر شناختهشده نیست. در ارتباط با عوارض جانبی مرتبط با درمان، مطالعه مرور سیستماتیک ما از کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شده (RCTs ؛randomised clinical trials) عدم افزایش عوارض جانبی جدی را اثبات کرد اما تعداد زیادی از مشارکتکنندگان از طیفی از عوارض جانبی جدی رنج میبردند.
اهداف
ارزیابی عوارض جانبی مرتبط با درمان با متیلفنیدیت برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD در مطالعات غیرتصادفیسازی شده.
روش های جستجو
در ژانویه 2016، ما در پایگاههای داده CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ (CINAHL) Cumulative Index to Nursing and Allied Health Litreture و 12 پایگاه داده دیگر و 2 مرکز ثبت کارآزمایی جستوجو کردیم. همچنین فهرست منابع را بررسی و با نویسندگان و شرکتهای داروسازی برای شناسایی مطالعات بیشتر ارتباط برقرار کردیم.
معیارهای انتخاب
ما مطالعات غیرتصادفیسازی شده را بازیابی کردیم. این مطالعات شامل مطالعات همگروهی مقیاسشده مقایسهای و غیرمقایسهای (comprised comparative and noncomparative cohort studies)، مطالعات کنترل بیمار (patientcontrol studies)، سریها/گزارشهای بیمار و مطالعات مقطعی متیلفنیدیت استفاده شده در هر دوز یا فرمولاسیون بود. ما همچنین گروههای متیلفنیدیت را از کارآزماییهایی که متیلفنیدیت را با سایر مداخلات برای ADHD ارزیابی کرده بودند و نیز اطلاعات مربوط به دورههای پیگیری را درRCT وارد مطالعه کردیم. مشارکتکنندگان میبایست با تشخیص ADHD (از نسخه سوم تا پنجم کتابچه راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی یا نسخه نهم یا دهم طبقهبندی بینالمللی بیماریها)، با یا بدون تشخیصهای همراه میبودند. ضروری است که حداقل 75% مشارکتکنندگان ظرفیت فکری نرمال (بهره هوشی بیش از 70 امتیاز) و سن زیر 20 سال داشته باشند. ما مطالعاتی را که داروی دیگری را به عنوان مداخله همراه برای ADHD استفاده کردند از مطالعه خارج کردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
15 نویسنده مطالعه مروری بهطور جداگانه مطالعات را انتخاب کردند. 2 نویسنده مطالعه مروری بهطور جداگانه خطر سوگیری را با استفاده از ابزار ROBINSI برای خطر سوگیری در مداخلات مطالعات غیرتصادفیسازی شده اندازهگیری کردند. تمام نویسندگان مطالعه مروری استخراج دادهها را انجام دادند. ما عوارض جانبی جدی را براساس کمیته بینالمللی هماهنگسازی، به عنوان هرگونه عوارض مرگبار، تهدیدکننده زندگی یا تغییر زندگی تعریف کردیم. تمام عوارض جانبی دیگر را به عنوان عوارض جانبی غیرجدی در نظر گرفتیم و اطلاعات مطالعات تطبیقی را متاآنالیز کردیم. تخمین شیوع متاآنالیز از مطالعات همگروهی غیرمقایسهای و دادههای ساختگی از سریها/گزارشهای بیماران را به صورت کیفی محاسبه کردیم. ناهمگونی را با انجام تحلیلهای زیرگروهی و همچنین تحلیلهای حساسیت بررسی کردیم.
نتایج اصلی
در مجموع 260 مطالعه را بازیابی کردیم: 7 مطالعه همگروهی تطبیقی، که 6 تا از آنها 968 بیماری که در مواجه با متیلفنیدیت قرار گرفته بودند با 166 کنترل مقایسه کرده، و 1 مطالعه 1224 بیماری که در طی دورههای زمانی مختلف در معرض مواجه با متیلفنیدیت قرار داشتند یا نداشتند را ارزیابی کردند؛ 4 مطالعه کنترل-بیمار (53192 مواجه با متیلفنیدیت و 19906 کنترل)؛ 177 مطالعه همگروهی غیرتطبیقی (2207751 مشارکتکننده)؛ 2 مطالعه مقطعی (96 مشارکتکننده) و 70 سری/گزارش بیماری (206 مشارکتکننده). سن مشارکتکنندگان بین 3 تا 20 سال بود. خطر سوگیری در مطالعات مقایسهای بازیابی شده در طیفی بین متوسط تا بحرانی قرار داشت، که اغلب مطالعات خطر سوگیری بحرانی را نشان دادند. ما تمام مطالعات غیر مقایسهای را در خطر سوگیری بحرانی ارزبابی کردیم. براساس مقیاس درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE ؛Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) میزان کیفیت شواهد بسیار پایین بود.
پیامدهای اولیه
در مطالعات مقایسهای، متیلفنیدیت خطر نسبی (RR ؛risk ratio) عوارض جانبی جدی (RR: 1.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI ؛confidence interval) : 1.17 تا 1.57؛ 2 مطالعه؛ 72005 مشارکتکننده)؛ هرنوع اختلال روانی (RR: 1.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.17 تا 1.57؛ 1 مطالعه؛ 71771 مشارکتکننده)؛ و آریتمی (arrhythmia) (RR: 1.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.48 تا 1.74؛ 1 مطالعه؛ 1224 مشارکتکننده) را در مقایسه با انجام هیچ مداخلهای افزایش داد. در مطالعات همگروهی غیر مقایسهای، نسبت مشارکتکنندگانی که دچار هرگونه عوارض جانبی جدی ناشی از متیلفنیدیت شدند، 1.20% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.70% تا 2.00%؛ 50 مطالعه؛ 162422 مشارکتکننده). قطع مصرف متیلفنیدیت به علت عوارض جانبی جدی ناشی از آن در 1.20% موارد رخ داد (95% فاصله اطمینان (CI): 0.60% تا 2.30%؛ 7 مطالعه؛ 1173 مشارکتکننده) و شدت عوارض جانبی ناشناخته منجر به قطع درمان در 7.30% از مشارکتکنندگان شد (95% فاصله اطمینان (CI): 5.30% تا 10.0%؛ 22 مطالعه؛ 3708 مشارکتکننده).
پیامدهای ثانویه
در مطالعات مقایسهای، متیلفنیدات، برابر هیچ مداخلهای مقایسه شد، RR بیخوابی و مشکلات خواب، افزایش (RR: 2.58؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.24 تا 5.34؛ 3 مطالعه؛ 425 مشارکتکننده) و اشتها کاهش یافت (RR: 15.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.12 تا 106.83؛ 1 مطالعه؛ 335 مشارکتکننده).
در مطالعات همگروهی غیرمقایسهای، نسبت مشارکتکنندگانی که با استفاده از متیلفنیدیت هیچ عوارض جانبی جدی نداشتند، 51.2% بود (95% فاصله اطمینان (CI): 41.2% تا 61.1%؛ 49 مطالعه؛ 13978 مشارکتکننده). این عوارض جانبی شامل مشکل در به خواب رفتن، 17.9% (95% فاصله اطمینان (CI): 14.7% تا 21.6%؛ 82 مطالعه؛ 11507 مشارکتکننده)؛ سردرد، 14.4% (95% فاصله اطمینان (CI): 11.3% تا 18.3%؛ 90 مطالعه؛ 13469 مشارکتکننده)؛ درد شکم، 10.7% (95% فاصله اطمینان (CI): 8.60% تا 13.3%؛ 79 مطالعه؛ 11750 مشارکتکننده) و کاهش اشتها، 31.1% (95% فاصله اطمینان (CI): 26.5% تا 36.2%؛ 84 مطالعه؛ 11594 مشارکتکننده) بود. قطع متیلفنیدیت به علت عوارض جانبی غیرجدی در 6.20% (95% فاصله اطمینان (CI): 4.80% تا 7.90%؛ 37 مطالعه؛ 7142 مشارکتکننده) و به علل عوارض جانبی ناشناخته در 16.2% اتفاق افتاد (95% فاصله اطمینان (CI): 13.0% تا 19.9%؛ 57 مطالعه؛ 8340 مشارکتکننده).
نتیجهگیریهای نویسندگان
یافتهها نشان داد که متیلفنیدیت ممکن است با تعداد عوارض جانبی جدی و همچنین تعداد زیادی از عوارض جانبی غیرجدی در کودکان و نوجوانان که اغلب منجر به قطع مصرف متیلفنیدیت میشوند، مرتبط باشد. قطعیت ما در شواهد بسیار پایین است و بر این اساس، امکان تخمین دقیق خطر واقعی عوارض جانبی وجود ندارد. این امر ممکن است بالاتر از گزارش دادن در اینجا باشد.
با در نظر گرفتن امکان ارتباط بین متیلفنیدیت و عوارض جانبی شناخته شده، شناسایی افرادی که مستعد ابتلا به عوارض جانبی هستند، مهم است. برای انجام این کار ما باید در مقیاس وسیع، کارآزماییهایی با کیفیت بالا، همراه با مطالعاتی با هدف شناسایی پاسخدهندگان و غیرپاسخدهندگان انجام دهیم.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از متیلفنیدیت برای اختلال بیشفعالی کمبود توجه (ADHD) در کودکان و نوجوانان – ارزیابی اثرات زیانآور (harmful effects)
سوال مطالعه مروری
آیا تجویز متیلفنیدیت با اثرات زیانآور در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال بیشفعالی کمبود توجه (ADHD) ارتباط دارد یا خیر؟
پیشینه
ADHD یکی از شایعترین اختلالات رشد عصبی در کودکان است و با عملکرد ضعیف و پیامدهای منفی برای تکامل مرتبط است. افرادی که با ADHD شناخته میشوند اغلب بیشفعال و تکانشگر (impulsive) هستند. متیلفنیدات، یک داروی روانشناختی است، دارویی که اغلب برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD تجویز میشود.
ویژگیهای مطالعه
ما در تحقیقات موجود تا ژانویه 2016 جستوجو کردیم و 260 مطالعه را با طرحهای مختلف پیدا کردیم. تعدادی از مطالعات غیرتصادفی را بازیابی کردیم (جایی که محققان مشارکتکنندگان را به درمان خاصی اختصاص نمیدهند):
- 7 مطالعه همگروهی مقایسهای (یک گروه از افرادی که در طی زمان پیگیری میشوند؛ 6 مطالعه 968 بیماری را که متیلفنیدیت دریافت میکردند با 166 کنترل مقایسه کردند که متیلفنیدیت نمیگرفتند و 1 مطالعه شامل 1224 بیماری بود که متیلفنیدیت را طی دورههای مختلف زمانی دریافت میکردند یا خیر)؛
- 4 مطالعه کنترل- بیمار (مقایسه 2 گروه از افراد: 53192 که متیلفنیدیت دریافت میکردند، و 19906 نفر این دارو را دریافت نمیکردند)؛
- 177 مطالعه همگروهی غیرمقایسهای (2207751 مشارکتکننده) بدون گروه کنترل (بهطور مثال کسانی که متیلفنیدیت دریافت نمیکردند)؛
- 2 مطالعه مقطعی (96 مشارکتکنندهای که در یک دوره زمانی متیلفنیدیت دریافت میکردند)؛ و
- 70 سری/ گزارشهای بیمار (206 مشارکتکنندهای که متیلفنیدیت دریافت میکردند).
ما همچنین گروههایی را هم از کارآزماییهای بالینی تصادفیسازی شده که متیلفنیدیت دریافت میکردند بازیابی کردیم (RCTها؛ تجربیات مشارکتکنندگانی که بهطور تصادفی در گروههای مستقلی قرار داده شدند که درمانهای مختلفی را مقایسه کردند). تمام RCTها متیلفنیدیت را در برابر سایر مداخلات برای ADHD و دورههای زمانی پیگیری RCTها ارزیابی کردند. ما فقط اطلاعات بازوی مداخله را با متیلفنیدیت مورد استفاده قرار دادیم. در تمام مطالعات همگروهی غیرمقایسهای بازیابی شده، 2207751 مشارکتکننده متیلفنیدیت دریافت میکردند. سن مشارکتکنندگان از 3 سال تا 20 سال بود.
نتایج اصلی
یافتهها نشان داد که تجویز متیلفنیدیت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی (زیانآور) شامل مرگ، مشکلات قلبی و اختلالات روانی شود. به نظر میرسید که حدود 100 بیمار درمان شده با متیلفنیدات، از عوارض جانبی جدی رنج میبرند. قطع متیلفنیدیت به علت عوارض جانبی جدی در تقریبا 1.2 از هر 100 بیمار درمان شده با متیلفنیدیت اتفاق افتاد. قطع متیلفنیدیت به علت هرنوع عوارض جانبی رخ داده در حدود 7.3 از هر 100 بیمار درمان شده با متیلفنیدیت اتفاق افتاد. ما همچنین سهم بزرگی را از عوارض جانبی غیرجدی طرح کردیم. به نظر میرسید بیش از نیمی از بیماران مواجه شده با متیلفنیدیت از یکی یا بیش از یکی از عوارض چانبی رنج میبرند. قطع متیلفنیدیت به علت عوارض جانبی جدی در حدود 6.2 از هر 100 بیمار مواجه شده با متیلفنیدیت اتفاق افتاد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد و از این رو قطعیت یا اعتبار شواهد برای مطالعات غیرمقایسهای به علت ضعف در طراحی مطالعه پایین است. بر این اساس، تخمین دقیق خطر عوارض جانبی متیلفنیدیت تجویز شده در کودکان و نوجوانان امکانپذیر نیست.
نتیجهگیریها
متیلفنیدیت ممکن است با تعدادی از عوارض جانبی جدی مرتبط باشد. متیلفنیدیت تعداد زیادی را از سایر اثرات زیانآور در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD ایجاد میکند. ما پیشنهاد میکنیم که پزشکان و والدین به اهمیت پایش عوارض جانبی با یک روش دقیق و سیستماتیک آگاه شوند. اگر متیلفنیدیت برای ادامه درمان ADHD در آینده جایی داشته باشد، لازم است که زیرگروههایی را از بیماران که در آنها مزایای استفاده از متیلفنیدیت بیش از مضرات آن بوده، شناسایی کنیم. همچنین ما باید قادر به شناسایی افرادی باشیم که احتمالا از درمان سود بردهاند، و افرادی که اغلب در خطر تجربه کردن عوارض جانبی هستند. برای این منظور، لازم است که در مقیاس بزرگ،کارآزماییهایی با کیفیت بالا همراه با سایر مطالعات با هدف شناسایی افرادی که به درمان پاسخ دادند یا ندادند، انجام دهیم.