برونکودیلاتورهای (bronchodilator) طولانی‌‐اثر، متشکل از بتا₂‐آگونیست‌های طولانی‌‐اثر (long‐acting beta2‐agonist; LABA) و عوامل طولانی‌‐اثر آنتی‌‐موسکارینی (long‐acting anti‐muscarinic agent; LAMA، به ویژه تیوتروپیوم (tiotropium)) به صورت متداول برای مدیریت نشانه‌های پایدار بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) استفاده می‌شوند. ترکیب این روش‌های درمانی، که دارای مکانیزم‌های عمل متفاوت هستند، ممکن است نسبت به به‌کارگیری هر یک از این روش‌ها به‌ تنهایی، اثربخش‌تر باشند. با وجود این، مزایا و خطرات ناشی از ترکیب تیوتروپیوم و LABAها برای درمان COPD دارای ابهام است.

مقایسه اثرات نسبی مداخلات بر نشانگرهای کیفیت زندگی، تشدیدهای حملات، نشانه‌ها، عملکرد ریه و عوارض جانبی جدی در افراد مبتلا به COPD که به صورت تصادفی به LABA به علاوه تیوتروپیوم در مقابل تیوتروپیوم تنها؛ یا LABA به علاوه تیوتروپیوم در مقابل LABA تنها اختصاص یافتند.

تا جولای سال 2015، در پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین و ClinicalTrials.gov به جست‌وجو پرداختیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه‐موازی را با طول دوره سه ماه یا بیشتر وارد کردیم که به مقایسه درمان با تیوتروپیوم علاوه بر LABA در مقابل تیوتروپیوم تنها یا LABA تنها برای افراد مبتلا به COPD پرداختند.

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی کارآزمایی‌ها برای ورود به این مطالعه و سپس استخراج داده‌های مربوط به کیفیت کارآزمایی و نتایج پیامدها پرداختند. برای دستیابی به اطلاعات بیشتر با نویسندگان مطالعات تماس گرفتیم. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی را از کارآزمایی‌ها گردآوری کردیم.

این مطالعه مروری شامل 10 کارآزمایی با 10,894 شرکت‌کننده بود، که بیشتر آن‌ها شرکت‌کنندگان مبتلا به COPD را با شدت متوسط یا زیاد به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌ها تیوتروپیوم را علاوه بر LABA با تیوتروپیوم تنها، و چهار کارآزمایی علاوه بر این، LAMA به علاوه LABA را با LABA تنها مقایسه کردند. چهار مطالعه از LABA اولوداترول (olodaterol)، سه مطالعه از اینداکترول (indacaterol)، دو مطالعه از فورموترول (formoterol)، و یک مطالعه از سالمترول (salmeterol) استفاده کردند.

درمان با تیوتروپیوم به علاوه LABA در مقایسه با تیوتروپیوم تنها، منجر به بهبود اندکی بیشتر در میانگین کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)) (تفاوت میانگین (MD): 1.34‐؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.87‐ تا 0.80‐؛ 6,709 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه) شد. MD کوچکتر از چهار واحدی بود که از نظر بالینی مهم به حساب می‌آید، اما یک تجزیه‌و‌تحلیل پاسخ به درمان نشان داد که 7% شرکت‌کنندگان بیشتری که تیوتروپیوم را به همراه LABA دریافت کردند، در مقایسه با تیوتروپیوم تنها، به یک مزیت قابل‌توجه (بیشتر از چهار واحد) از درمان دست یافتند. در بازوی کنترل در یک مطالعه، که تیوتروپیوم تنها را دریافت کردند، SGRQ با کاهش 4.5 واحد از سطح پایه بهبود یافت و با تیوتروپیوم به علاوه LABA؛ 1.3 واحد بیشتر (به طور متوسط) بهبود پیدا کرد. بیشتر داده‌ها از مطالعاتی به دست آمدند که با استفاده از اولوداترول انجام شدند. بالا بودن نرخ انصراف از ادامه همکاری در کارآزمایی‌ها، عدم اطمینان را به این نتیجه افزایش داد، و بنابراین ارزیابی درجه‌بندی توصیه‌، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای این پیامد در سطح متوسط قرار گرفت. تفاوت‌های معناداری در دیگر پیامدهای اولیه (بستری در بیمارستان یا مورتالیتی) وجود نداشتند.

میانگین پیامد ثانویه حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV₁) پیش از دریافت برونکودیلاتور، با افزودن LABA نسبت به بازوی کنترل افزایش اندکی پیدا کرد (MD: 0.06؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.07؛ 9573 شرکت‌کننده؛ 10 مطالعه)، که تغییر آن نسبت به خط پایه با تیوتروپیوم تنها، از 0.03 لیتر تا 0.13 لیتر گزارش شد. هیچ یک از دیگر پیامدهای ثانویه (تشدید بیماری، امتیازات نشانه، عوارض جانبی جدی، و انصراف از ادامه همکاری) تفاوت آماری معناداری را میان گروه‌ها نشان نداد. ناهمگونی متوسطی برای هر دو پیامد تشدید حملات و خروج از مطالعه وجود داشت.

این مرور شامل داده‌هایی در مورد چهار LABA بود: دو مورد دو‐بار در روز (سالمترول، فورموترول) و دو مورد یک‐بار در روز (اینداکترول، اولوداترول). نتایج تا حد زیادی از مطالعات اولوداترول بوده و اطلاعات کافی برای ارزیابی اینکه دیگر LABAها معادل اولوداترول بودند یا موارد دیگر، وجود نداشت.

در مقایسه درمان LABA به علاوه تیوتروپیوم با LABA تنها، یک بهبودی کوچک اما قابل‌توجه در SGRQ دیده شد (MD: ‐1.25؛ 95% CI؛ 2.14‐ تا 0.37‐؛ 3378 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه). داده‌ها عمدتا از مطالعاتی با استفاده از اولوداترول به دست آمدند و، اگرچه این تفاوت کمتر از چهار واحد بود، همچنان نشان‌دهنده افزایش 10 نفر با بهبودی مهم از نظر بالینی در هر 100 نفر درمان‌شده بود. همچنین بهبودی در FEV₁ (MD: 0.07؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.09؛ 3513 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه)، و بهبودی در نرخ تشدید حملات (نسبت شانس (OR): 0.80؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.93؛ 3514 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه) دیده شد.

نتایج حاصل از این مرور نشان‌دهنده بهبودی اندک در میانگین نمرات کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و FEV₁ برای شرکت‌کنندگان تحت درمان با ترکیبی از تیوتروپیوم و LABA در مقایسه با هر یک از داروها به تنهایی بود، و این میزان به افزایش کمی در تعداد پاسخ‌دهندگان به درمان ترکیبی تبدیل شد. علاوه بر این، افزودن تیوتروپیوم به LABA تشدید حملات را کاهش داد، اگرچه افزودن LABA به تیوتروپیوم باعث کاهش تشدید حملات نشد. پذیرش در بیمارستان و مورتالیتی با افزودن LABA به تیوتروپیوم تغییر نکرد، اگرچه ممکن است داده‌های کافی وجود نداشته باشند. در حالی که ممکن است این امر تحت تاثیر ریزش نمونه (attrition) بیشتر در گروه تیوتروپیوم قرار گرفته باشند، انتظار می‌رود شرکت‌کنندگانی از مطالعه خارج شده باشند که به نتایج مطلوب‌تری رسیده باشند؛ این بدان معناست که جهت مورد انتظار سوگیری ریزش نمونه، کاهش مزیت تخمینی درمان ترکیبی است. نتایج تا حد زیادی از مطالعات اولوداترول بوده و اطلاعات کافی برای ارزیابی اینکه دیگر LABAها معادل اولوداترول بودند یا موارد دیگر، وجود نداشت.