گشادکننده‌های برونش/برونکودیلاتورهای (bronchodilator) طولانی‌اثر، متشکل از آگونیست‌های بتا 2 (beta2-agonist) طولانی‌اثر (LABA) و مواد آنتی‌موسکارینی (anti-muscarinic agent) (LAMA، به ویژه تیوتروپیوم (tiotropium)) به صورت متداول برای مدیریت علائم پایدار بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) استفاده می‌شوند. ترکیب این روش‌های درمانی که دارای مکانیزم‌های عمل متفاونی هستند، ممکن است نسبت به به‌کارگیری هر یک از ین روش‌ها به‌تنهایی اثربخش‌تر باشد. با وجود این، منفعت و خطرات ناشی از ترکیب تیوتروپیوم و آگونیست‌های بتا 2 برای درمان بیماری مزمن انسدادی ریه دارای ابهام است.

مقایسه آثار نسبی روی نشانگرهای کیفیت زندگی، تشدید بیماری، علائم، عملکرد ریه و عوارض جانبی جدی در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه که به صورت تصادفی تحت درمان با آگونیست‌های بتا 2 و تیوتروپیوم، در مقابل تیوتروپیوم به تنهایی، یا آگونیست‌های بتا 2 و تیوتروپیوم در مقابل آگونیست‌های بتا 2 به تنهایی قرار گرفته بودند.

تا جولای سال 2015، در مرکز ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (Cochrane Airways Group Specialised Register) و سایت ClinicalTrials.gov به جست‌وجو پرداختیم.

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT) گروه موازی به اجرا درآمده در یک بازه زمانی 3 ماهه یا بیشتر را که به مقایسه روش درمان با تیوتروپیوم و آگونیست بتا 2 در مقابل تیوتروپیوم یا آگونیست بتا 2 به تنهایی در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه پرداخته بودند، وارد این مطالعه مروری کردیم.

2 نویسنده مطالعه مروری به صورت مستقل به ارزیابی کارآزمایی‌ها برای ورود به این مطالعه و سپس استخراج داده‌های مربوط به کیفیت کارآزمایی و نتایج مربوط به پیامدها پرداختند. ما برای دستیابی به اطلاعات اضافی با نویسندگان مطالعات تماس برقرار کردیم. ما اطلاعات مربوط به عوارض جانبی را از کارآزمایی‌ها گردآوری کردیم.

این مطالعه مروری شامل 10 کارآزمایی با 10894 شرکت‌کننده بود که بیشتر آن‌ها شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه را با شدت متوسط یا زیاد به کار گرفته بودند. تمامی کارآزمایی‌ها به مقایسه تیوتروپیوم به همراه آگونیست بتا 2 با تیوتروپیوم به تنهایی، و 4 کارآزمایی علاوه بر آن به مقایسه مواد آنتی‌موسکارینی به همراه آگونیست بتا 2 با آگونیست بتا 2 به تنهایی پرداخته بودند. 4 کارآزمایی از اُلداترول (olodaterol)، سه کارآزمایی از اینداکترول (indacaterol)، دو کارآزمایی از فورموترول (formoterol) و 1 کارآزمایی از سالمترول (salmeterol) استفاده کرده بودند.
درمان با تیوتروپیوم به همراه آگونیست بتا 2، متوسط کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را در مقایسه با تیوتروپیوم به تنهایی، کمی بیشتر بهبود بخشید (پرسشنامه تنفسی سنت جورج (STGR؛ St George's Respiratory)) (میانگین تفاوت (MD): 1.34 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 - تا 1.87 - ؛ 5 مطالعه؛ 6709 شرکت‌کننده). میانگین تفاوت به دست آمده از 4 واحدی که به لحاظ بالینی مهم به حساب می‌آید، کوچکتر بود، اما یک تحلیل پاسخ نشان داد که 7% بیشتر، از میان شرکت‌کنندگانی که تیوتروپیوم را به همراه آگونیست بتا 2 دریافت کرده بودند، در مقایسه با تیوتروپیوم به تنهایی، یک مزیت قابل‌توجه (بیشتر از 4 واحد) از درمان نصیبشان شده بود. در بازوی کنترل در 1 مطالعه که تحت درمان با تیوتروپیوم به تنهایی بودند، نتایج به دست آمده از پرسشنامه تنفسی سنت جورج با 4.5 واحد کاهش نسبت به نقطه مبنا، ارتقاء یافت و در بازوی دیگرِ تحت درمان با تیوتروپیوم به همراه آگونیست بتا 2، بهبود در وضعیت نتایج به دنبال کاهش بیش از 1.3 واحدی (به طور متوسط) حاصل شد. بیشتر داده‌ها از مطالعاتی که در آن‌ها از اُلداترول استفاده شده بود، به دست آمدند. بالا بودن نرخ انصراف از ادامه همکاری در کارآزمایی‌ها، عدم اطمینان را به این نتیجه افزایش داد و بنابراین ارزیابی درجه‌بندی توصیه‌، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای این پیامد در حد متوسط بود. تفاوت‌های معناداری در سایر پیامدهای اولیه (پذیرش در بیمارستان یا مرگ و میر) وجود نداشتند.
پیامد ثانویه حجم هوای تنفسی تحمیلی در یک ثانیه (FEV1)، پیش از استفاده از برونکودیلاتور، با افزوده شدن آگونیست بتا 2 به آن نسبت به بازوی کنترل تحت درمان با تیوتروپیوم به تنهایی که با یک تغییر 0.13−0.03 لیتری (L) نسبت به نقطه مبنا همراه بود، یک افزایش کوچک در میانگین نشان داد (MD: 0.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 0.05؛ 10 مطالعه؛ 9573 شرکت‌کننده). هیچ یک از سایر پیامدهای ثانویه (تشدید بیماری، امتیازات علائم، عوارض جانبی بیماری و انصراف از ادامه همکاری) تفاوت معناداری به لحاظ آماری در بین گروه‌ها نشان نداد. در مورد هر 2 پیامد «تشدید بیماری» و «انصراف از ادامه همکاری» عدم سازگاری متوسط وجود داشت.
این مطالعه مروری، داده‌های مربوط به 4 آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر را دربرمی‌گرفت: 2 نوع از آن‌ها به صورت 2 مرتبه در روز (سالمترول، فورموترول) و 2 نوع دیگر به صورت 1 مرتبه در روز (اینداکترول و اُلداترول) استفاده می‌شدند. نتایج به دست آمده بیشتر، از مطالعاتی بودند که در آن‌ها از اُلداترول استفاده شده بود و اطلاعات کافی برای ارزیابی اینکه آیا سایر انواع آگونیست‌های بتا 2 طولانی‌اثر به لحاظ نوع اثر، مشابه آلدوتورل یا یکدیگر بودند یا خیر، وجود نداشت.
در مقایسه روش درمانی بر پایه آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر به همراه تیوتروپیوم با روش درمانی بر پایه آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر به تنهایی، یک بهبودی کوچک اما معنادار در نتایج پرسشنامه تنفسی سنت جورج وجود داشت (MD: 1.25 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 - تا 2.14 - ؛ 4مطالعه؛ 3378 شرکت‌کننده). قسمت عمده‌ای از داده‌ها از مطالعاتی به دست آمد که از اُلداترول استفاده کرده بودند. اگرچه اختلاف کوچک‌تر از 4 واحد بود، این اختلاف همواره نشان دهنده افزایش 10 نفری به ازای 100 شرکت‌کننده تحت درمان در تعداد افراد با علائم بهبودی مهم به لحاظ بالینی است. به علاوه یک بهبودی در حجم هوای تنفسی تحمیلی در یک ثانیه (MD: 0.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 0.06؛ 4مطالعه؛ 3513 شرکت‌کننده) و همچنین یک بهبودی در نرخ تشدید بیماری (نسبت شانس بروز (OR): 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 0.69؛ 3 مطالعه؛ 3514 شرکت‌کننده) وجود داشت.

نتایج به دست آمده از این مطالعه مروری نشان داد میانگین کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و حجم هوای تنفسی تحمیلی در یک ثانیه در شرکت‌کنندگانی که ترکیبی از هر دو تیوتروپیوم و آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر را دریافت کرده بودند، در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که هر یک از تیوتروپیوم یا آگونیست بتا 2 طولانی اثر به تنهایی را دریافت کرده بودند، به میزان کوچکی بهبود یافته بود. این نتیجه به تعبیری به معنای یک افزایش کوچک در تعداد پاسخ‌دهندگان به درمانی ترکیبی بود. به علاوه، افزوده شدن تیوتروپیوم به آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر منجر به کاهش موارد تشدید بیماری شده بود، این در حالی بود که افزوده شدن آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر به تیوتروپیوم چنین اثری نداشته است. پذیرش در بیمارستان و مرگ‌ومیر با افزوده شدن آگونیست بتا 2 طولانی‌اثر به تیوتروپیوم دچار تغییر نشده بودند، اگرچه ممکن است داده‌ها به میزان کافی موجود نبوده باشند.
در حالی که این احتمال وجود دارد که این حالت تحت تاثیر ریزش بالاتر در گروه تحت درمان با تیوتروپیوم قرار گرفته باشد، می‌توان این انتظار را نیز داشت که شرکت‌کنندگانی که از ادامه همکاری در مطالعه انصراف دادند، ممکن بوده پیامدهای مطلوب کمتری نصیبشان شده باشد. این بدان معناست که جهت‌گیری مورد انتظار سوء‌گیری ریزش ممکن است مزایای مورد انتظار حاصل از درمان ترکیبی را کاهش داده باشد. نتایج عمدتا از مطالعاتی به دست آمده بودند که از اُلداترول استفاده کرده و اطلاعات کافی برای ارزیابی اینکه آیا سایر آگونیست‌های بتا 2 طولانی‌اثر دارای اثری مشابه اُلداترول با یکدیگر بودند یا خیر، وجود نداشت.