پیشینه
مطالعات موجود نرخ بالای پاسخ تومور را به رژیمهای حاوی پلاتینوم در درمان زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان گزارش کردهاند. بسیاری از این مطالعات پیش از دوره intrinsic subtype انجام شدند و بهطور خاص بر سرطانهای متاستاتیک پستان سهگانه منفی (mTNBCs ؛metastatic triple-negative breast cancers) تمرکز نکردند.
اهداف
شناسایی و مرور شواهد بهدست آمده از کارآزماییهای تصادفیسازیشده که به مقایسه رژیمهای شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم با رژیمهای بدون پلاتینوم در مدیریت درمانی زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان پرداختند.
روش های جستجو
ما برای این مرور بهروزرسانی شده، پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین Cochrane Breast Cancer Group ،CENTRAL ،MEDLINE ،Embase، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform و ClinicalTrials.gov را در 28 می 2015 جستوجو کردیم. ما مطالعات بالقوه مرتبط بیشتری را از طریق جستوجوی دستی منابع کارآزماییهای قبلی، مرور نظاممند، و متاآنالیز (meta-analysis) شناسایی کردیم. پیش از این بهروزرسانی مرور، جدیدترین جستوجو برای مرور اصلی سال 2004، در می 2003 انجام شد.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازیشدهای که به مقایسه رژیمهای شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم با رژیمهای بدون پلاتینوم در زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان پرداختند.
گردآوری و تحلیل دادهها
حداقل دو نویسنده مرور بهطور مستقل مناسب بودن و کیفیت مطالعات را ارزیابی کرده، و تمام دادههای مربوطه را از هر مطالعه استخراج کردند. نسبتهای خطر (HR) برای پیامدهای زمان عوارض، در جایی که امکانپذیر بود؛ بهدست آمد، و برای متاآنالیز (meta-analysis)، از مدلهای اثرات ثابت استفاده شد. نرخ پاسخ ابجکتیو تومور (OTRR) و سمیتها بهعنوان پیامدهای باینری (دوتایی) با خطر نسبی (RR) که بهعنوان اندازه اثرات استفاده شد، مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت. در صورت امکان دادههای مربوط به کیفیت زندگی استخراج شد. برای نرخ کیفیت شواهد مربوط به پیامدهای بقا و پاسخ تومور در سطح زیرگروههای انتخاب شده و انتخاب نشده برای mTNBC، و برای پیامدهای مربوط به سمیت بر اساس ترکیب دادههای به دست آمده از جمعیتهای انتخابشده و انتخابنشده از GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) استفاده شد.
نتایج اصلی
این بهروزرسانی 15 مورد مقایسههای درمانی (treatment-comparisons) مناسب بهدست آمده از 12 مطالعه را انتخاب کرد. در کل، 28 درمان مقایسهای، شامل 4418 زن، از 24 مطالعه، در یک یا چند متاآنالیز انتخاب شدند. از 28 درمان مقایسهای، 19 و 16 مقایسه به ترتیب، دادههای قابل استخراج مربوط به زمان بروز عوارض را در بقای کلی (OS) یا بقا بدون پیشرفت / زمان پیشرفت (PFS / TTP) را منتشر کرده یا ارائه کردند. تمام 28 درمان مقایسهای دادههای OTRR را که میتوانست در متاآنالیزها انتخاب شود، ارائه کردند. اکثر زنانی که در این مطالعات به کار گرفته شدند بر اساس وضعیت mTNBC انتخاب نشدند.
زیر گروهی از سه درمان مقایسهای که به ارزیابی زنان مبتلا به mTNBC پرداختند، نشان دادند که رژیمهای حاوی پلاتینوم ممکن است منفعت بقا به همراه داشته باشند (HR: 0.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 1.00؛ شواهد با کیفیت پائین). برای زنان انتخابنشده برای زیرتایپهای طبیعی مانند mTNBC، اثر کمی بر بقا وجود داشت یا اثری وجود نداشت (HR: 1.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا). این اثر با تجزیهوتحلیل ترکیب شده از دادههای مربوط به بقا در هر دو جمعیت مشابه بود (HR: 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 1.07؛ 39% = I2؛ 1868 مرگ؛ 2922 زن؛ 19 کارآزمایی). تفاوت در اثر درمان بین زنان مبتلا به mTNBC در مقایسه با زنان انتخاب نشده دارای معنیداری مرزی آماری بود (0.05 = P).
دادههای بهدست آمده از سه درمان مقایسهای با شرکتکنندگان مبتلا به mTNBC نشان داد که رژیمهای پلاتینوم ممکن است PFS / TTP را بهبود ببخشند (HR: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI):0.49 تا 0.72؛ شواهد با کیفیت پائین). 13 درمان مقایسهای با شرکتکنندگان متاستاتیک انتخابنشده نشان داد که احتمالا منفعت PFS / TTP کوچکی برای دریافتکنندگان پلاتینوم وجود داشت؛ هر چند که هیچ تفاوتی در فاصله اطمینان نداشت (HR: 0.92؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 تا 1.01؛ شواهد با کیفیت متوسط). تجزیهوتحلیل ترکیبشده از دادههای بهدست آمده از 1772 زن برآوردشده از 2136 زن انتخابشده یا انتخابنشده برای mTNBC که پیشرفت بیماری داشتند یا جان خود را از دست دادند؛ نشان داد که رژیمهای حاوی پلاتینوم PFS / TTP را بهبود بخشیدند (HR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.93؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد مشخصشده (marked evidence) از ناهمگونی وجود داشت (0.0004 = P؛ 63% = I2). منفعت بزرگتر درمان در زنان مبتلا به mTNBC در مقایسه با زنان انتخابنشده از نظر آماری معنیدار بود (0.0001 > P).
در مورد پاسخ بهتر تومور در هر زیرگروه از زنان مبتلا به mTNBC و زنان انتخابنشده شواهدی با کیفیت پائین وجود داشت (به ترتیب؛ RR: 1.33؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 تا 1.56؛ RR: 1.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.04 تا 1.19). تجزیهوتحلیل ترکیبشده از هر دو جمعیت در زنان انتخاب نشده نزدیک به اثر بود (RR: 1.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.08 تا 1.22؛ 4130 زن). شواهد قابل توجهی از ناهمگونی وجود داشت (0.0001 > P؛ 64% = I2)، که ممکن بود بازتاب تفاوتهای بین مطالعه و مشکلات عمومی در ارزیابی پاسخ و همچنین توان متفاوت مقایسه کنندهها باشد.
در مقایسه با زنان دریافتکننده رژیمهای بدون پلاتینوم: احتمالا نرخ تهوع و استفراغ درجه 3 و 4 بین زنان دریافتکننده سیسپلاتین بالاتر بود (RR: 2.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.10 تا 3.34؛ 1731 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما اثر رژیمهای حاوی کربوپلاتین کمتر مشخص بود (RR: 0.77؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.47 تا 1.26؛ 1441 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط)؛ نرخ کمخونی (آنمی) درجه 3 و 4 در میان زنان دریافت کننده سیسپلاتین (RR: 3.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.36 تا 5.88؛ 1644 زن؛ شواهد با کیفیت بالا) و رژیمهای حاوی کربوپلاتین بالاتر بود (RR: 1.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10 تا 2.70؛ 1441 زن؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ نرخ ریزش موی درجه 3 و 4 (RR: 1.41؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.26 تا 1.58؛ 1452 زن؛ شواهد با کیفیت بالا) و لکوپنی (RR: 1.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.21 تا 1.57؛ 3176 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط) در میان زنان دریافتکننده رژیمهای حاوی پلاتینوم بالاتر بود (بدون توجه به عامل پلاتینوم).
نتیجهگیریهای نویسندگان
درباره زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که بیماری منفی سهگانه ندارند، شواهدی با کیفیت بالا وجود دارد که منفعت اندک یا هیچ منفعتی را برای بقای و سمیت بیش از حد ناشی از رژیمهای مبتنی بر پلاتینوم نشان میدهد. در مورد منفعت بقای متوسط ناشی از رژیمهای مبتنی بر پلاتینوم برای زنان مبتلا به mTNBC شواهد اولیه با کیفیت پائین وجود دارد. انجام کارآزماییهای تصادفیسازیشده بیشتری در مورد رژیمهای مبتنی بر پلاتینوم در این زیرگروه جمعیتی از زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
رژیمهای درمانی حاوی پلاتینوم در درمان سرطان متاستاتیک پستان
موضوع چیست؟
سرطان متاستاتیک پستان زمانی اتفاق میافتد که سرطان به قسمتهایی از بدن فراتر از پستان و نزدیک گرههای لنفاوی گسترش یابد. اگر چه سرطان متاستاتیک پستان بهطور کلی قابل درمان نیست، بهطور گسترده پذیرفته شده که زنان مبتلا به بیماری متاستاتیک برای کمک به کاهش شدت علائم بیماری باید نوعی شیمیدرمانی دریافت کنند؛ در حالیکه امیدواریم زمان بقا را افزایش دهد. شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم برای درمان تعدادی از انواع سرطان از قبیل سرطانهای ریه، بیضه، سر و گردن، مثانه و تخمدان موثر شناخته شده؛ اما مشخصشده که نسبت به سایر گزینههای شیمیدرمانی منجر به عوارض جانبی بیشتری میشود (مانند تهوع و استفراغ، ریزش مو، کمخونی، آسیب کلیه و لکوپنی (leukopenia) (کاهش گلبولهای سفید خون)). دو ماده پلاتینوم که برای درمان سرطان متاستاتیک پستان بیشتر استفاده میشوند عبارتند از کربوپلاتین (carboplatin) و سیسپلاتین (cisplatin).
نسخه اصلی این مرور (2004) نتیجهگیری کرد که شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم، زمان بقا را در زنان درمان شده برای سرطان متاستاتیک پستان افزایش نمیدهد. با این حال، از آن زمان، محققان کشف کردهاند که انواع زیرتایپهای سرطان پستان وجود دارد که ممکن است به انواع مختلف شیمیدرمانی پاسخهای متفاوتی بدهند. یکی از این زیرتایپها -سرطان پستان منفی سهگانه (TNBC)- تقریبا 12% تا 17% از سرطانهای پستان را تشکیل میدهد و با بقای کوتاهتر و احتمال بالای عود سرطان همراه است. برخی از محققان پیشبینی کردهاند که شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم ممکن است در درمان TNBC متاستاتیک (mTNBC) موثرتر از سایر گزینههای شیمیدرمانی باشد.
چرا این موضوع مهم است؟
حداقل دو دلیل وجود دارد که نشان میدهد چرا بهروزرسانی شواهد مربوط به این موضوع مهم است. اولا، مهم است که این نکته را ارزیابی کنیم که آیا نتیجهگیری ما در سال 2004 -براساس 12 مطالعه اولی- نشاندهنده 24 مطالعهای است که اخیرا منتشرشده یا نتایج آن تا سال 2015 ارائه شده است. ثانیا، مهم است که این نکته را ارزیابی کنیم که آیا شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم بیش از سایر گزینههای شیمیدرمانی موجب افزایش بقا برای زنان مبتلا به mTNBC میشود یا خیر.
ما سوال کردیم که آیا درمانهای شیمیدرمانی حاوی یک ماده پلاتینوم برای درمان زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان بیشتر یا کمتر از درمانهای شیمیدرمانی بدون ماده پلاتینوم موثر هستند. ما همچنین همین سوال را با تمرکز بر زنان مبتلا به mTNBC پرسیدیم.
ما 24 مطالعه یافتیم که شامل 4418 زن بودند. شواهد تا می 2015 موجود است. 5 مطالعه از 24 مطالعه بهطور خاص زنان مبتلا به mTNBC را ارزیابی کردند در حالیکه 19 مطالعه دیگر زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان را در کل ارزیابی کردند (عمدتا زنان بدون mTNBC). این مرور نشان داد که، بهطور کلی در مقایسه با شیمیدرمانی بدون پلاتینوم، شیمیدرمانی با پلاتینوم باعث افزایش زمان بقا با هر درجه اهمیت برای زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان نمیشود (عمدتا زنان بدون mTNBC).
کیفیت شواهد برای این موضوع بالا بود، به این معنی که ما به این نتایج اطمینان داریم. با این حال، برای زنان مبتلا به mTNBC، این مرور نشان داد که شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم ممکن است زمان بقا را بیش از شیمیدرمانی بدون پلاتینوم افزایش دهد؛ اما کیفیت شواهد برای این موضوع در این نقطه زمانی پائین است (بهطور عمده به دلیل تعداد کم مطالعاتی که mTNBC را ارزیابی کردهاند). این مرور همچنین نشان داد که شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم، در مقایسه با شیمیدرمانی که حاوی پلاتینوم نیست، تعداد موارد عود سرطان پستان را در زنان مبتلا به mTNBC کاهش داد؛ اما در حال حاضر این یافتهها از شواهد با کیفیت پائین بهدست آمدهاند.
بهطور کلی تفاوتی در تعداد عود سرطان پستان در زنان دریافتکننده شیمیدرمانی با پلاتینوم یا بدون پلاتینوم برای سرطان متاستاتیک پستان وجود نداشت. احتمال بیشتری وجود داشت که شیمیدرمانی با پلاتینوم در مقایسه با شیمیدرمانی بدون پلاتینوم تومورها را کوچک کند، اما این نتیجه باید با احتیاط در نظر گرفته شود.
در مقایسه با زنان دریافتکننده شیمیدرمانی بدون پلاتینوم، زنان دریافت کننده شیمیدرمانی با پلاتینوم نرخ بالاتر تهوع / استفراغ، آنمی، لکوپنی و ریزش مو را تجربه کردند.
این بدان معنی است که توجیه استفاده از شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم برای درمان سرطان متاستاتیک پستان، که mTNBC نیست، دشوار است، با توجه به اینکه اثربخشی مشابهی دارند؛ اما شیمیدرمانی با سمیت کم معمولا در دسترس است. شیمیدرمانی حاوی پلاتینوم ممکن است برای شرکتکنندگان مبتلا به mTNBC با میزان کافی برای توجیه استفاده از آن، منفعت بقا به همراه داشته باشد، اما کیفیت شواهد برای این موضوع در این نقطه زمانی پائین است. قبل از اتخاذ یک نتیجهگیری قطعیتر انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است.