پیشینه
سرطان معده پنجمین سرطان شایع در سراسر جهان است. در کشورهای غربی، اکثر مردم یا در مرحله پیشرفته تشخیص داده میشوند، یا پس از جراحی با هدف درمان قطعی (cure) بیماریشان عود میکند. در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته، فواید قابل توجه درمانهای هدفمند در حال حاضر به موارد HER-2 مثبت محدود است، که با تراستوزوماب (trastuzumab) همراه با شیمیدرمانی بهعنوان خط اول تحت درمان قرار میگیرند. در خط دوم، راموسیروماب (ramucirumab)، به تنهایی یا در ترکیب با پاکلیتاکسل (paclitaxel)، توانسته بهبودی قابل توجهی را در مدت بقا نشان دهد. بنابراین، شیمیدرمانی نظاممند همچنان پایه اصلی درمان سرطان پیشرفته معده است. عدم اطمینان در مورد انتخاب رژیم درمانی باقی مانده است.
اهداف
ارزیابی اثربخشی شیمیدرمانی در مقایسه با بهترین مراقبتهای حمایتی (BSC)، شیمیدرمانی ترکیبی در مقایسه با شیمیدرمانی تکدارویی و ترکیبات مختلف شیمیدرمانی در سرطان پیشرفته معده.
روش های جستجو
ما در ماه جون سال 2016، در پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین، MEDLINE و Embase جستوجو کردیم، همچنین فهرست منابع مطالعات را مورد بررسی قرار داده و بهمنظور شناسایی کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) با شرکتهای دارویی و متخصصین تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما فقط RCTهایی را در نظر گرفتیم که به مقایسه شیمیدرمانی سیستمیک، داخل وریدی و خوراکی با BSC، مقایسه شیمیدرمانی چند دارویی با تکدارویی و مقایسه رژیمهای مختلف شیمیدرمانی در سرطان پیشرفته معده پرداخته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده بهصورت مستقل از هم مطالعات را شناسایی و دادههای آنها را استخراج کردند. در صورت اختلاف نظر، با یک نویسنده سوم مشورت شد. برای بهدست آوردن اطلاعات گمشده با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
نتایج اصلی
ما 64 RCT را شناسایی کردیم که از میان آنها 60 RCT (با 11698 شرکت کننده) اطلاعات را برای انجام متا آنالیز پیرامون مدت کلی بقا ارائه کرده بودند. ما دریافتیم که شیمیدرمانی حدود 7.6 ماه مدت زمان بقای بیمار را بیشتر از BSC افزایش میدهد (نسبت خطر (HR): 3.0؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.55؛ 184 نفر؛ سه مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). شیمیدرمانی ترکیبی میتواند مدت زمان کلی بقا را اندکی (یک ماه دیگر) بیشتر از شیمیدرمانی تکدارویی افزایش دهد (HR: 0.84؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 0.89؛ 4447 شرکتکننده؛ 23 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط)، که تا حدی با افزایش مسمومیتی که ایجاد میکند به تعادل میرسد. مزایای اپیروبوسیتین (epirubicin) در ترکیب سه دارویی، که در آن سیسپلاتین با اگزال پلاتین جایگزین میشود و 5-FU با کپسیتابین (capecitabin) جایگزین میشود، شناخته شده نیست.
ایرینوتکان (irinotecan) میتواند مدت زمان کلی بقا را اندکی (به اندازه 6.1 ماه) در مقایسه با رژیمهای بدون ایرینوتکان افزایش دهد (HR: 0.87؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 0.95؛ 2135 شرکتکننده؛ 10 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا).
دوستاکسل (docetaxel) در مقایسه با رژیمهای فاقد دوستاکسل مدت زمان کلی بقا بیمار را اندکی (فقط بیش از یک ماه) افزایش میدهد (HR: 0.86؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.95؛ 2001 شرکتکننده؛ 8 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا). با این حال، با توجه به تجزیهوتحلیلهای زیرگروهی، به دلیل شواهدی با کیفیت متوسط، ما مطمئن نیستیم که کدام یک از ترکیبات دوستاکسل (دوستاکسل اضافه شده به ترکیب یک دارویی یا دو دارویی) میتواند بقای کلی را بالا (HR: 0.80؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI):0.71 تا 0.91؛ 1466 شرکتکننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). هنگامی که شیمیدرمانی دیگری با دوستاکسل جایگزین شد، احتمالا تفاوت اندکی وجود داشت و یا تفاوتی وجود نداشت (HR: 1.05؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.27؛ 479 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). ما دریافتیم که در مقایسه کپسیتابین با رژیمهای حاوی 5-FU، شاید تفاوت ناچیزی در مدت زمان کلی بقا فرد وجود داشته باشد (HR: 0.94؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 11.1؛ 732 شرکتکننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مقایسه با رژیم های حاوی سیسپلاتین، اگزالپلاتین ممکن است بتواند مدت زمان کلی بقا را به میزان بیشتری (کمتر از یک ماه) افزایش دهد (HR: 0.81؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 0.98؛ 1105 شرکتکننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). از آنجا که شواهد بسیار کم کیفیتی در رابطه با همراهی ترکیبات تاکسان-پلاتین با فلیروپیریمیدینها (در مقایسه با نبودن آنها) وجود داشت، ما مطمئن نیستیم که این داروها بتوانند مدت زمان کلی بقا را افزایش دهند (HR: 0.86؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 1.06؛ 482 شرکتکننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). رژیمهای S-1 در مقایسه با رژیمهای حاوی 5-FU میتوانند بقای کلی را اندکی (کمتر از یک ماه افزایش) بهبود بخشند (HR: 0.91؛ 95٪ فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.00؛ 1793 شرکتکننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، با این حال از آنجا که S-1 در دوزها و برنامههای مختلفی بین جمعیتهای آسیایی و غیر آسیایی مورد استفاده قرار میگیرد، کاربرد این یافتهها در هر جمعیت مشخص نیست.
نتیجهگیریهای نویسندگان
شیمیدرمانی در مقایسه با BSC، طول عمر فرد را افزایش میدهد (7.6 ماه بیشتر)، و شیمیدرمانی ترکیبی در مقایسه با شیمیدرمانی تک دارویی با 5-FU، یک ماه بیشتر فرد را زنده نگه میدارند. تست همه بیماران برای بررسی وضعیت HER-2 میتواند به شناسایی بیماران مبتلا به تومورهای HER-2 مثبت کمک کند، زیرا مشخص شده است ترستوزوماب در ترکیب با کپسیباتین (capecitabine) یا 5-FU در ترکیب با سیس پلاتین، در صورت عدم وجود منع مصرف آنها، برای این بیماران مفید است. برای افراد HER-2 منفی، همه ترکیبات دو و سه دارویی مختلف، از جمله ایرینوتکان، دوستاکسل، اکسالپلاتین یا پیش داروهای 5-FU خوراکی گزینه های درمانی معتبری برای سرطان پیشرفته معده هستند و توجه به عوارض جانبی هر رژیم در تصمیمگیری برای درمان ضروری است. نشان داده شده است که ترکیبات حاوی ایرینوتکان و ترکیبات حاوی دوستاکسل (که در آنها دوستاکسل به یک دارو یا دو دارو [ترکیب پلاتین/5-FU] اضافه میشود) در حوزههای مورد مطالعه فوق، میتواند اثرات مفیدی بر طول مدت بقای بیمار داشته باشند. علاوه بر این، رژیمهای سه دارویی حاوی دوستاکسل میزان پاسخگویی را افزایش یافته میدهند، اما مزایای ترکیبات سه دارویی حاوی دوستاکسل (DCF، FLO-T) با افزایش سمیتی که ایجاد میکنند به تعادل میرسد. علاوه بر این، رژیمهای حاوی اگزالپلاتین در مقایسه با رژیم غذایی مشابه حاوی سیسپلاتین، توانستهاند بقای کلی را افزایش دهند، و یک بهبود بسیار جزیی در بقای بیمار در رابطه با رژیمهای حاوی S-1 نسبت به رژیمهای حاوی 5-FU وجود دارد.
این که آیا هنوز هم ترکیبات سه دارویی شامل سیسپلاتین، 5-FU و اپیروبیسین در مقایسه با رژیم مشابه بدون اپیروبیسین میزان بقا را به مدت بیشتری افزایش میدهند، در حالتی که خط دوم درمان بهطور متداول تجویز شود یا اینکه سیسپلاتین با اگزالپلاتین و 5-FU با کپسیتابین جایگزین شود، هنوز هم مورد سوال است. علاوه بر این، میزان افزایش بقایی که برای رژیمهای سه دارویی مشاهدهشده آنقدر زیاد نیست که از نظر بالینی معنادار، آنگونه که اخیرا توسط انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی (Ellis 2014) تعریف شده، باشد. برخلاف مقایسههایی که در آن با اضافه کردن یک داروی سوم به یک رژیم دو دارویی به قیمت افزایش سمیت آن رژیم، یک افزایش در میزان بقا مشاهده میشد، رژیمهایی که در آنها یک شیمیدرمانی دیگر توسط ایرینوتکان جایگزین شد، توانستهاند بدون آنکه افزایش سمیت ایجاد کنند میزان بقا را افزایش دهند (با اهمیت آماری روی مرز). به همین علت ترکیبات محتوی ایرینوتکان/5-FU یک گزینه بسیارخوب برای خط اول درمان محسوب میشوند. تجزیهوتحلیلهای زیر گروهی از یک مطالعه، که باید با احتیاط تفسیر شوند، نشان میدهد که در مقایسه با رژیمهای بر پایه سیسپلاتین، افراد سالخورده از اگزالپلاتین سود بیشتری میبرند، و یک رژیم سهدارویی شامل 5-FU، دوستاکسل و اگزالپلاتین برای افراد مبتلا به بیماری با پیشرفت موضعی یا افراد زیر 65 سال ممکن است بهتر از ترکیب دو دارویی 5-FU و اگزالپلاتین باشد، فرضیهای که نیاز به تایید بیشتری دارد. برای افرادی که وضعیت عملکردی خوبی دارند، مزایای استفاده از شیمیدرمانی خط دوم در چندین RCT به اثبات رسیده است.
خلاصه به زبان ساده
شیمیدرمانی برای سرطان پیشرفته معده
پیشینه
در کشورهایی که بهطور روتین غربالگری انجام نمیشود، از همه افرادی که مبتلا به سرطان معده هستند، 80 تا 90 درصدشان یا در مرحله پیشرفته و زمانی که تومور قابل جراحی نیست تشخیص داده میشوند، یا تومور آنها طی پنج سال بعد از عمل عود میکند. قبل از شروع هر نوع شیمیدرمانی سیستمیک در سرطان پیشرفته، آزمایش از نظر بیان بیش از حد فاکتور رشد اپیدرمال انسانی گیرنده 2 (به اختصار HER-2) اجباری است و افرادی که در آنها بیان HER-2 بیش از حد است، در صورت عدم وجود موارد منع مصرف، نیاز به درمان با ترکیبی از شیمیدرمانی بر پایه سیس پلاتین/فلوروپیریمیدین و ترستوزوماب (یک آنتیبادی مونوکلونال که علیه گیرنده II فاکتور رشد اپیدرمی انسان کار میکند) دارند.
ویژگیهای مطالعه
ما تا ماه جون 2016 پایگاههای دادهای زیست پزشکی (MEDLINE ،Embase، پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین) را جستوجو کردیم. ما در این مرور 64 RCT را انتخاب کردیم که از میان آنها 60 مطالعه با 11698 شرکت کننده شامل اطلاعاتی در مورد مدت زمان کلی بقا بودند. ما 195 مطالعه را با دلایلی از مرور کنار گذاشتیم.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد، بسته به نوع مقایسه و نتیجهگیری که به دست آمده بود، از بسیار پائین تا بالا متغیر بود. دلیل پائین درنظر گرفتن کیفیت، وجود خطر سوگیری (bias) ناشی از عدم کورسازی یا مرور رادیولوژیک مستقل، وجود بیدقتی یا ناهمگونی (هتروژنیسیته) بود.
نتایج اصلی
در مقایسه با بهترین مراقبتهای حمایتی، شیمیدرمانی میتواند منجر به افزایش بقا (حدود 7.6 ماه) و کیفیت زندگی شود، و شیمیدرمانی ترکیبی خط اول، در مقایسه با شیمیدرمانی تکدارویی با 5-FU، میتواند مدت زمان بقای فرد را یک ماه دیگر افزایش دهد.
بهنظر میرسد اضافه کردن دوستاکسل به رژیمهای شیمیدرمانی بر پایه پلاتین-فلوروپیریمیدین بتواند مدت زمان بقای فرد را به قیمت افزایش سمیت، به مدت بیش از یک ماه افزایش دهد. این که آیا میزان تاثیر مثبت افزودن یک داروی سوم (دوستاکسل یا اپیروبیسین) به یک ترکیب شیمیدرمانی دودارویی پلاتین-فلوروپیریمیدین بیشتر از تاثیر منفی (سمیت) آن است، هنوز مشخص نیست.
در نظر گرفتن پروفایل عوارض جانبی و میزان تاثیر این عوارض جانبی بر کیفیت زندگی فرد، همچون بار تومور و ضرورت حصول پاسخ سریع به درمان، در انتخاب رژیم درمانی ضروری است. علاوه بر این، رژیمهای حاوی ایرینوتکان، در مقایسه با رژیمهای فاقد ایرینوتکان، میتوانند مدت زمان کلی بقا را طولانیتر (به میزان 6.1 ماه بیشتر) کنند.