پیشینه
سندرم آنتیفسفولیپید (APS) یک بیماری سیستم ایمنی بدن است که با ترومبوز شریانی یا وریدی (یا هر دو) و / یا موربیدیتی بارداری مرتبط با وجود آنتیبادیهای آنتیفسفولیپید تشخیص داده میشود. شیوع آن در حدود 40 تا 50 مورد در هر 100000 نفر برآورد شده است. شایعترین ترومبوزها مربوط به شریان مغزی و وریدهای عمیق اندام تحتانی هستند. افراد با تشخیص قطعی APS، در معرض خطر بالای عوارض ترومبوتیک عود کننده مادامالعمر قرار دارند.
اهداف
ارزیابی اثرات داروهای آنتیپلاکت یا آنتیکوآگولانت، یا هر دو، برای پیشگیری ثانویه از ترومبوز عودکننده، به ویژه استروک ایسکمیک، در افراد مبتلا به سندرم آنتیفسفولیپید.
روش های جستجو
ما ثبت کارآزماییهای گروه استروک در کاکرین (فوریه 2017)، CENTRAL (آخرین جستوجو در فوریه 2017)، MEDLINE (از 1948 تا فوریه 2017)، Embase (از 1980 تا فوریه 2017)، و چندین کارآزمایی در حال انجام را جستوجو کردیم. ما همچنین فهرست منابع مطالعات انتخاب شده، مطالعات مروری نظاممند، و دستورالعملهای عملی را کنترل کردیم، و با کارشناسان در این زمینه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) را انتخاب کردیم که به ارزیابی هر یک از عوامل آنتیکوآگولانت یا آنتیپلاکت، یا هر دو، در پیشگیری ثانویه از ترومبوز در افراد با تشخیص APS با توجه به معیارهای معتبر در هنگام انجام مطالعه پرداختند. ما مطالعاتی را که به طور خاص به بررسی زنان مبتلا به APS مرتبط با زایمان پرداختند انتخاب نکردیم.
گردآوری و تحلیل دادهها
هر یک از زوجهای نویسندگان مطالعه مروری بهطور جداگانه مطالعات را برای گنجاندن انتخاب کردند، دادهها را استخراج، و خطر سوگیری (Bias) مطالعات انتخاب شده را ارزیابی کردند. ما هرگونه اختلافنظر را از طریق بحث یا مشورت با نویسنده سوم مطالعه مروری حلوفصل کردیم؛ و علاوه بر این، یک نویسنده مطالعه مروری تمام دادههای استخراج شده را کنترل کرد.
نتایج اصلی
ما پنج مطالعه را شامل 419 شرکتکننده تصادفیشده مبتلا به APS انتخاب کردیم. فقط یک مطالعه در همه حوزهها در معرض خطر سوگیری قرار داشت. یک مطالعه در تمام حوزهها برای پیامدهای عینی در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت، اما در زمینه کیفیت زندگی خطر سوگیری وجود نداشت (با استفاده از پرسشنامه EQ-5D-5L اندازهگیری شد). ما سه مطالعه دیگر را در سه یا چند حوزه در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری قضاوت کردیم.
مدت زمان مداخله از 180 روز تا بهطور میانگین 3.9 سال بود. یک مطالعه ریواروکسابان (rivaroxaban) (یک آنتیکوآگولانت خوراکی جدید: NOAC) را با درمان استاندارد وارفارین (warfarin) مقایسه کرد و هیچ عارضه خونریزی عمده یا ترومبوتیکی را گزارش نکرد، اما برای تشخیص چنین تفاوتهایی دارای توان آزمون کافی نبود (شواهد با کیفیت پائین). محققان میزان مشابه خونریزی غیرماژور (خطر نسبی (RR): 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 8.33؛ شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی مینور (RR: 1.21؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 2.83) بالینی مرتبط را برای شرکتکنندگان دریافت کننده ریواروکسابان و آنتاگونیستهای استاندارد ویتامین K (VKA) گزارش کردند. این مطالعه همچنین منفعت کوچکی را برای ریواروکسابان بیش از درمان VKA استاندارد از لحاظ وضعیت کیفیت سلامت زندگی در 180 روز با مقیاس آنالوگ بصری EQ-5D-5L 100 میلیمتر (میانگین تفاوت (MD): 7 میلیمتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.01 تا 11.99؛ شواهد با کیفیت پائین) اندازهگیری کرد اما ابزار سلامت اندازهگیری نشد (MD: 0.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 - تا 0.10؛ در مقیاس از 0 تا 1).
دو مطالعه دوز بالای VKA (وارفارین) را با شدت متوسط / استاندارد VKA مقایسه کردند و هیچ تفاوتی در میزان عوارض ترومبوتیک (RR: 2.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.79 تا 6.23) یا خونریزی ماژور (RR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 2.25) بین گروهها نیافتند (شواهد با کیفیت پائین). خونریزی مینور با استفاده از RR مورد تجزیهوتحلیل قرار گرفت و هرگونه خونریزی با استفاده از نسبت خطر (HR) در شرکتکنندگان دریافت کننده درمان وارفارین با شدت بالا در مقایسه با درمان با شدت استاندارد (RR: 2.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07 تا 6.07؛ و HR: 2.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.12 تا 3.68؛ شواهد با کیفیت پائین) بیشتر شایع بود.
در یک مطالعه، برآورد RR برای استروک با ترکیبی از VKA بههمراه عامل آنتیپلاکت در مقایسه با تک عامل آنتیپلاکت امکانپذیر نبود، در حالیکه برای خونریزی ماژور، یک تک عارضه در گروه تک عامل آنتیپلاکت رخ داد. در یک مطالعه، که به مقایسه ترکیب VKA به همراه عامل آنتیپلاکت با درمان آنتیپلاکت دوگانه پرداخت، RR برای خطر استروک در بیش از سه سال مشاهده 5.00 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 98.0). در یک تک مطالعه کوچک، RR برای استروک در طول یک سال مشاهده با درمان آنتیپلاکت دوگانه در مقایسه با تک داروی آنتیپلاکت 0.14 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.01 تا 2.60).
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد کافی بهنفع یا علیه NOACها یا برای VKA با شدت بالا در مقایسه با درمان استاندارد VKA در پیشگیری ثانویه از ترومبوز در افراد مبتلا به APS وجود ندارد. درباره آسیب VKA با شدت بالا مرتبط با خونریزی مینور یا هرگونه خونریزی شواهد کمی وجود دارد. شواهد برای نشان دادن منفعت یا آسیب VKA به همراه عامل آنتیپلاکت یا درمان آنتیپلاکت دوگانه در مقایسه با تکداروی آنتیپلاکت نیز کافی نبود. مطالعات آینده باید دارای توان آزمون کافی بوده و بهطور مناسبی پایبند به درمان باشند، تا اثرات آنتیکوآگولانت، آنتیپلاکت، یا هر دو را، در پیشگیری ثانویه از ترومبوز در APS ارزیابی کنند. ما پنج کارآزمایی در حال انجام را که بهطور عمده در APS از NOAC استفاده کردند شناسایی کردهایم، بنابراین افزایش تلاشهای تجربی به احتمال زیاد شواهد بیشتری را در مورد ارتباط بالینی در آینده نزدیک نشان میدهد.
خلاصه به زبان ساده
داروهای آنتیکوآگولانت و / یا داروهای آنتیپلاکت برای کاهش خطر لخته شدن خون و استروک در افراد مستعد
سوال مطالعه مروری
هدف این مطالعه مروری یافتن این نکته است که کدام نوع درمان در جلوگیری از استروک و دیگر حوادث لخته شدن خون (ترومبوتیک) در آینده در افراد مبتلا به سندرم آنتیفسفولیپید (APS) بهتر عمل میکند.
پیشینه
APS یک بیماری است که در آن سیستم ایمنی بدن آنتیبادیهایی تولید میکند که علیه پروتئینهای متصل به سلولهای خود عمل میکنند. حضور اینگونه آنتیبادیها ممکن است خطر ایجاد لختههای خونی (ترومبوز) را در رگهای خونی افزایش دهد، یا منجر به عوارض مرتبط با بارداری شود (مانند سقط جنین مجدد، مرگ نوزاد در رحم، زایمان زودرس، رشد ضعیف کودک، یا بیماری جدی در زنان باردار). لخته شدن خون در شریانها میتواند منجر به استروک شود، که خود موجب آسیب مغزی یا علائم عصبی برگشتپذیر میشود. لخته شدن خون در رگها با درد و تورم اندام همراه است، و اگر این لختهها حرکت کنند، میتوانند جریان خون را به ریهها متوقف کنند. دو نوع از داروها معمولا برای جلوگیری از لخته شدن خون در افراد مبتلا به APS استفاده میشود: آنتیکوآگولانتها و آنتیپلاکتها. آنتیکوآگولانتها، از طریق دخالت در فعالیت پروتئینهای دخیل در لخته شدن خون (فاکتورهای لخته شدن) از لخته شدن خون جلوگیری میکنند؛ در حالی که آنتیپلاکتها، معمولا آسپیرین، از چسبیدن پلاکتها به هم جلوگیری میکنند و مانع از تشکیل لخته میشوند. درمان با برخی از آنتیکوآگولانتها (مانند وارفارین) برای اطمینان از عملکرد کافی آنها، و رژیم متعادل از نظر مصرف ویتامین K، بهطور عمده سبزیجات دارای برگ سبز، نیاز به آزمایشهای منظم خون دارد.
ویژگیهای مطالعه
شواهد تا فوریه 2017 موجود است. ما بهدنبال مطالعاتی بودیم که بهطور تصادفی افراد مبتلا به APS را به درمانهای مختلف، از جمله آنتیکوآگولانتها، آنتیپلاکتها، یا هر دو، اختصاص دادند. ما پنج مطالعه را شامل 419 شرکتکننده شناسایی کردیم. میانگین سن شرکتکنندگان بین 41 و 50 سال بود، و مطالعات، افراد دارای سابقه قبلی استروک یا لختههای خونی را در وریدها یا شریانهای بزرگ انتخاب کردند. مطالعات در هشت کشور مختلف صورت گرفتند و دارای منابع حمایت کننده مالی متفاوتی بودند. یک کارآزمایی یک آنتیکوآگولانت جدید (ریواروکسابان) را با آنتیکوآگولانت استاندارد (وارفارین) مقایسه کرد. دو مطالعه دوز بالا و دوز استاندارد وارفارین را مقایسه کردند، و دو مطالعه ترکیبات آنتیپلاکت، آنتیکوآگولانت، یا هر دو را مقایسه کردند. مداخلات 180 روز تا بهطور میانگین 3.9 سال ادامه داشت (SD 2.0).
نتایج اصلی
در یک مطالعه درباره یک آنتیکوآگولانت (ریواروکسابان)، شرکتکنندگان هیچ اپیزودی از لخته شدن خون نداشتند، و از نظر خطر خونریزی هیچ تفاوتی وجود نداشت (شواهد با کیفیت متوسط). در دو مطالعه که دوزهای بالاتر و پایینتر آنتیکوآگولانتها (وارفارین) را مقایسه کردند، نسبت مشابهی از لخته شدن خون و مشکلات خونریزی ماژور وجود داشت (شواهد با کیفیت پائین)، اما گروه دوز بالاتر وارفارین خطر ابتلا را به مشکلات خونریزی مینور بالاتر و هرگونه مشکلات خونریزی داشتند (شواهد با کیفیت پائین). این دو مطالعه که به مقایسه ترکیبی از آنتیپلاکتها و آنتیکوآگولانتها پرداختند، هر دو کوچک بودند، به خوبی گزارش نشده بودند، و نتایج آنها غیر قابل اطمینان بود (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
کیفیت شواهد
یک مطالعه بهخوبی طراحی شده بود، و ما آن را در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت کردیم؛ ما مطالعه دوم را از نظر نتایج مهم در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت کردیم. ما تمام مطالعات دیگر را به دلیل نگرانی در مورد روشهای آنها یا نحوه گزارشدهی نتایج، در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری در نظر گرفتیم. تمام نتایج نامشخص بودند و به وضوح منفعت یا آسیب را نشان ندادند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
ما در مطالعه مروری خودمان شواهد کافی را برای قضاوت درباره منفعت یا آسیب استفاده از آنتیکوآگولانت (ریواروکسابان) در مقابل آنتیکوآگولانت (وارفارین) برای جلوگیری از لخته شدن خون یا استروک در افراد مبتلا به APS نیافتیم. درمان با دوز بالای آنتیکوآگولانت وارفارین نسبت به درمان با دوز استاندارد، با خطر بالاتری از خونریزی مینور یا هرگونه خونریزی همراه بود، اما از لحاظ منفعت، تفاوتی نیافتیم. شواهد کافی برای نشان دادن منفعت یا آسیب هرگونه ترکیب آنتیکوآگولانتها و / یا آنتیپلاکتها وجود نداشت. پنج مطالعه در حال انجام به احتمال زیاد شواهد بیشتری را در آینده نزدیک ارائه خواهند کرد.