پیشینه
اسکیزوفرنی اغلب یک بیماری مزمن و ناتوانکننده با طیف ناهمگونی از علائم است. علائم مثبت معمولا به داروهای آنتیسایکوتیک پاسخ میدهند اما درمان علائم شناختی و منفی اسکیزوفرنی با داروهای آنتیسایکوتیک معمولی مشکل است و بهطور قابل توجهی بر کیفیت زندگی و پیامدهای اجتماعی اثر میگذارد. مهارکنندههای انتخابی بازجذب نورآدرنالین (NRI) باعث افزایش سطح دوپامین و نورآدرنالین در پرهفرونتال بدون تاثیر قابل توجه بر سطوح دوپامین سابکورتیکال میشود و آنها را به عنوان یک جایگزین جذاب برای درمان علائم شناختی و علائم منفی مطرح میکند.
اهداف
بررسی تاثیرات مهارکنندههای انتخابی بازجذب نورآدرنالین (NRI)، در مقایسه با دارونما یا درمان کنترل، برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی.
روش های جستجو
ما ثبت کارآزماییهای گروه اسکیزوفرنی را در کاکرین (تا 7 فوریه 2017) که مبتنی بر جستوجوهای نظاممند در پایگاههای MEDLINE ،Embase ،CINAHL ،BIOSIS ،AMED PubMed ،PsycINFO و ثبت کارآزماییهای بالینی است، جستوجو کردیم. هیچ محدودیتی زبانی، تاریخی، نوع مقاله یا مراحل انتشار برای گنجانده شدن رکوردها در ثبت وجود نداشت. ما منابع همه مطالعات گنجانده شده را برای یافتن مطالعات مرتبط بیشتر بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) را در این مرور گنجاندیم بودیم که NRI را با درمان کنترلی یا دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلالات مرتبط (مانند اختلال اسکیزوفرنیک) با هر شیوه تشخیصی، مقایسه کرده بودند. ما کارآزماییهایی را انتخاب کردیم که با معیارهای انتخاب ما مطابقت داشتند و اطلاعات قابل استفاده را ارائه میدادند.
گردآوری و تحلیل دادهها
ما بهطور مستقل تمامی ارجاعات بهدست آمده را از جستوجوها بررسی، خلاصههای مرتبط را شناسایی و بهطور مستقل دادهها را از همه مطالعات گنجانده شده استخراج کردیم. برای دادههای دو تایی، نسبت خطر (RR) را محاسبه کردیم، برای دادههای پیوسته، میانگین تفاوت (MD) را محاسبه کردیم و برای پیامدهای شناختی، از مدل تاثیرات میانگین تفاوت استانداردشده (SMD) استفاده کردیم، همه با 95% فاصله اطمینان (CI) و با استفاده از یک مدل تاثیرات تصادفی. ما احتمال سوگیری (bias) را برای مطالعات گنجانده شده ارزیابی کردیم و از روش GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) برای تهیه جدول «خلاصه یافتهها» استفاده کردیم که شامل پیامدهای اصلی مورد توجه از پیش تعیینشده ما بودند.
نتایج اصلی
جستوجوها 113 رکورد را شناسایی کرد. ما برای بررسی دقیقتر، متن کامل 48 رکورد را به دست آوردیم. شانزده کارآزمایی، که مجموعا شامل 919 نفر میشد، در مطالعه گنجانده شدند. اغلب کارآزماییها شامل بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی یا بیماریهای مشابه بودند که بستری بودند، در حالی که خصوصیات آنها خیلی ضعیف معرفی شده بودند، اغلب بهنظر میرسید که شامل بیماران با وضعیت مزمن هستند. مداخله NRI در 9 مورد از 16 کارآزمایی، ربوکستین (reboxetine) بود، و اتومکستین (atomoxetine) و ویلوکسازین (viloxazine) هم در کارآزماییهای باقیمانده استفاده شده بودند. 14 کارآزمایی NRI را با دارونما مقایسه کرده بودند. فقط دو کارآزمایی دادههایی را از مقایسه NRIها در مقابل کنترل فعال ارائه داده بودند و هر دو هم ربوکستین را با سیتالوپرام (citalopram) مقایسه کرده بودند، اما در هفته 4 و 24 به صورت گذشتهنگر، بنابراین نمیتوانستند در یک متاآنالیز تجمیع شوند.
یک کارآزمایی تحت عنوان «باز» توصیف شد و ما آن را در معرض خطر بالای سوگیری برای تصادفی شدن و کور شدن در نظر گرفتیم، سه کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری برای تخصیص، شش مورد برای سوگیری گزارش، و دو مورد هم برای دیگر موارد سوگیری طبقهبندی شدند. پیآمدهای اصلی مورد توجه ما پاسخ قابل توجه یا بهبود در وضعیت روانی مثبت / منفی، وضعیت کلی و عملکرد شناختی، نمره عملکرد متوسط شناختی، پاسخ قابل توجه یا بهبود کیفیت زندگی و بروز تهوع بود. تمام دادهها برای پیامدهای اصلی کوتاهمدت بودند.
NRIها در مقایسه با دارونما
نتایج وضعیت روانی، میزان بهبودی بیشتر را در نمره علائم منفی (1 = RCT؛ n = 50؛ RR: 3.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.52 تا 6.58؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) با NRI در PANSS منفی نشان داد. هیچ دادهای برای پاسخ قابل توجه یا بهبودی در علائم مثبت گزارش نشده بود، اما میانگین نمرات مثبت پایانی PANSS در دسترس بود و هیچ تفاوتی بین NRIها و دارونما وجود نداشت (RCT = 5؛ n =294؛ MD: 0.16 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 - تا 0.63؛ شواهد با کیفیت پائین) بهبود در وضعیت کلی بالینی بین گروهها مشابه بود (1 RCT؛ n = 28؛ RR: 0.99؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 2.20؛ شواهد با کیفیت پائین). پاسخ قابلتوجه یا بهبود دادههای عملکرد شناختی گزارش نشده بود. میانگین نمرات شناختی ترکیبی بین NRIها و دارونما تفاوت معنیداری (RCT = 4؛ n = 180؛ SMD: 0.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 - تا 0.36؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان نداد. پاسخ قابل توجه یا بهبود در دادههای کیفیت زندگی گزارش نشده بود، اما میانگین نمرات پایه از GQOLI-74 گزارش شده بود. کسانی که NRIها دریافت کرده بودند، نمرات کیفیت زندگی بهتری نسبت به دارونما داشتند (1 = RCT؛ n = 114؛ MD: 9.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.89 تا 10.83؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). میزان کنار کشیدن از مطالعه با هر علتی بین گروههای درمان تفاوتی نداشت (8 = RCT؛ n = 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 1.39؛ شواهد با کیفیت توسط). میزان تهوع با NRI بیشتر نبود (3 = RCT؛ n = 176؛ RR: 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.10 تا 2.41؛ شواهد با کیفیت پائین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
نتایج ما شواهد با کیفیت بسیار پائینی فراهم میکند مبنی براینکه در مقایسه با دارونما، NRIها (بهویژه ربوکستین) ممکن است بر علائم منفی اسکیزوفرنی تاثیر مثبت داشته باشند. شواهد محدود نیز پیشنهاد میدهند که NRIها بر علائم مثبت اسکیزوفرنی یا عملکرد شناختی اثری نمیگذارند. بهنظر میرسد NRIها بهطور کلی بهخوبی تحمل میشوند و اختلاف واقعی در عوارض جانبی مثل حالت تهوع بین NRIها و دارونما وجود ندارد. با این حال، این نتایج مبتنی بر پیگیری کوتاهمدت و با کیفیت پائین هستند - نیاز به شواهد با کیفیت بهتر وجود دارد. یک RCT بزرگ از ربوکستین در طول مدت زمانی طولانیتر، با تمرکز خاص بر علائم منفی و علائم شناختی و همچنین گزارش دقیقتر و جامعتر از پیامدها، از جمله عوارض جانبی، مورد نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از مهارکنندههای انتخابی بازجذب نورآدرنالین برای اسکیزوفرنی
سوال مطالعه مروری
آیا مهارکنندههای انتخابی بازجذب نورآدرنالین (NRI) برای درمان علائم، بهویژه علائم منفی اسکیزوفرنی، موثر هستند؟
پیشینه
افراد مبتلا به اسکیزوفرنی اغلب دچار علائم مثبت از قبیل شنیدن صداها (توهم)، باورهای غریب (هذیان) یا تفکر نامشخص (اختلال تفکر مشخص) دارند. این موارد با داروهای آنتیسایکوتیک قابل درمان هستند. افراد مبتلا به اسکیزوفرنی همچنین علائم منفی مثل انزوای اجتماعی یا عدم وجود انگیزه و علائم شناختی مثل مشکلات تصمیمگیری و مشکلات تمرکز یا حافظه دارند. علائم منفی اغلب طولانیمدت هستند و کیفیت زندگی را کاهش میدهند. بر خلاف علائم مثبت، برای درمان این علائم منفی کمبود داروهای موثر وجود دارد.
مهارکنندههای بازجذب نورآدرنالین (مثل ریبوکستین یا اتوموکسستین) داروهایی هستند که ممکن است به بهبود علائم منفی اسکیزوفرنی کمک کنند. کارآزماییهایی در مورد اثربخشی NRI برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی انجام شده اما نتایج نشان داده NRI ها سودمندی کمی دارند. با این حال، این مطالعات بسیار کوچک بودند. ما می خواستیم ببینیم آیا تجمیع نتایج همه این کارآزماییها شواهدی را با کیفیت بهتر ارائه میدهند؟
جستوجو و ویژگیهای مطالعات
متخصص اطلاعات اسکیزوفرنی در کاکرین ثبت تخصصی کارآزماییهای مرتبط با خود را تا فوریه 2017 انجام داد. ما شانزده کارآزمایی برای گنجانده شدن یافتیم. این کارآزماییها، 919 بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی را بهصورت تصادفی برای دریافت یک NRI، یک دارونما (درمان ساختگی) یا یک داروی ضد افسردگی تقسیم کرده بودند. همه شرکتکنندگان همچنان به دریافت داروهای آنتیسایکوتیکی که قبلا مصرف کرده بودند، ادامه دادند. اکثر کارآزماییها شامل شرکتکنندگان بستری در بیمارستان و دارای علائم اسکیزوفرنی برای مدت طولانی بودند.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد موجود
حیطههای اصلی مورد توجه ما تاثیرات NRIها بر بهبود وضعیت ذهنی و کلی، عملکرد شناختی و کیفیت زندگی افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و اینکه آیا NRI باعث عوارض ناخوشایند مانند تهوع میشود، بودند.
ما دریافتیم که در مقایسه با درمان دارونما، NRIها (مخصوصا ربوکستین) بر بهبود علائم منفی تأثیرگذار هستند. با این حال، ما شواهدی مبنی بر اینکه NRIها بر بهبود علائم مثبت، عملکرد شناختی یا بروز تهوع تاثیر میگذارند، نیافتیم. یک کارآزمایی یک مزیت را از ربوکستین بر کیفیت نمره زندگی گزارش کرده بود.
نتیجهگیریها
نتایج مرور ما باید با احتیاط مورد توجه قرار گیرد، زیرا کیفیت شواهد در دسترس به دلیل اندازه کوچک مطالعات و کیفیت پائین کارآزماییها بسیار پائین بود. بهمنظور نتیجهگیری دقیق در مورد اثربخشی NRI برای افراد مبتلا به اسکیزوفرنی، ما نیازمند کارآزماییهای بزرگتر و با کیفیت بهتر از NRI هستیم. این کارآزماییها باید درازمدت باشند و بهخصوص بر نشانههای منفی و شناختی و همچنین عوارض جانبی تمرکز کنند.