پیشینه
استراتژیهای آنالژزیک (analgesic strategies) متعددی برای تسکین درد در طول فرآیند زایمان در دسترس هستند. اخیراً رمیفنتانیل (remifentanil)، که یک مخدر با اثر کوتاهمدت (short-acting opioid) است، بهدلیل خواص فارماکولوژیک منحصربهفرد آن به عنوان یک آنالژزیک جایگزین مورد استفاده قرار گرفته است.
اهداف
ارزیابی نظاممند اثربخشی رمیفنتانیل داخل وریدی قابل کنترل توسط بیمار (PCA) در تسکین درد زایمان، در کنار هر نوع آسیب بالقوه به مادر و نوزاد.
روش های جستجو
ما در پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه بارداری و زایمان در کاکرین (9 دسامبر 2015)، clinicalTrials.gov، پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP) به جستوجو پرداخته و خلاصههای کنگرهها و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را به صورت دستی جستوجو کردیم (نوامبر 2015).
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) و کارآزماییهای تصادفیسازیشده خوشهای که به مقایسه رمیفنتانیل (PCA) با یک مخدر دیگر (داخل وریدی (IV)/ عضلانی (IM))، یا با یک مخدر دیگر (PCA)، یا با بیحسی اپیدورال (epidural analgesia)، یا با رمیفنتانیل (داخل وریدی مداوم)، یا با رمیفنتانیل (PCA، رژیمهای متفاوت)، یا با آنالژزی استنشاقی (inhalational analgesia)، یا با یک دارونما (placebo)/ عدم استفاده از هیچ روش درمانی، در تمامی زنان دارای درد زایمان شامل گروههای با ریسک بالا که تحت زایمان واژینال برنامهریزی شده قرار داشتند، پرداخته بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه به صورت مستقل به ارزیابی کارآزماییها برای ورود به مطالعه و استخراج دادهها پرداخته و کیفیت مطالعه را بررسی کردند.
ما به غیر از دادههای پیامدی ناقص (incomplete outcome data)، برای دریافت اطلاعات تکمیلی با نویسندگان مطالعات تماس گرفتیم. ما متاآنالیز اثرات تصادفی (random-effects meta-analysis) را اجرا کردیم.
ما برای کاهش ریسک خطای تصادفی در متاآنالیز، تحلیل متوالی کارآزمایی (trial sequential analysis) را اجرا کردیم. ما تمامی کارآزماییهای فاقد رویدادهای اثربخش گزارش شده (total zero event trials) را وارد مرور کرده و از اصلاح استمرار پایدار 0.01 (constant continuity correction) (ccc 0.01) برای متاآنالیز استفاده کردیم. ما برای ارزیابی کیفیت شواهد، رویکرد درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) را به کار بردیم.
نتایج اصلی
20 RCT شامل 3569 زن وارد مرور شدند. از آن تعداد، 10 کارآزمایی (شامل 2983 شرکتکننده) به مقایسه رمیفنتانیل (PCA) با یک اپیدورال، 4 کارآزمایی (شامل 216 شرکتکننده) با یک مخدر دیگر (IV/ IM)، 3 کارآزمایی (شامل 215 شرکتکننده) با یک مخدر دیگر (PCA)، 2 کارآزمایی (شامل 135 شرکتکننده) با رمیفنتانیل (داخل وریدی پیوسته) و 1 کارآزمایی (شامل 20 شرکتکننده) با رمیفنتانیل (PCA، رژیمهای متفاوت) پرداخته بودند.
کیفیت روششناختی مطالعات متوسط تا ضعیف بود. ما ریسک سوگیری (bias) را برای موضوعات مربوط به کورسازی (blinding) و دادههای ناقص پیامدها را به ترتیب در 65% و 45% از مطالعات وارد شده، بالا ارزیابی کردیم.
شواهدی مبنی بر وجود اثر نشان میدهد که زنان متعلق به گروه رمیفنتانیل (PCA) نسبت به زنان متعلق به گروه درمان با سایر مخدرها (IV/ IM) رضایت بیشتری از تسکین درد داشتند (میانگین اختلاف استاندارد شده (SMD): 2.11؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.72 تا 3.49؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، و آن گروه از زنان در مقایسه با زنان متعلق به گروه درمان با بیحسی اپیدورال رضایت کمتری داشتند (SMD: 0.22-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 - تا 0.04 - ؛ 7 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
شواهدی مبنی بر وجود اثر نشان میدهد که رمیفنتانیل (PCA) در مدت زمان 1 ساعت، تسکین درد بیشتری نسبت به سایر مخدرهای مورداستفاده به صورت داخل وریدی/ عضلانی(SMD: 1.58 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.69 - تا 0.48 - ؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا به صورت PCA (SMD: 0.51 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 - تا 0.00 - ؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) داشته است. شدت درد در گروه تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با گروه تحت درمان با اپیدورال بیشتر بوده است (SMD: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.31 تا 84.0؛ 6 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
دادههای مرتبط با ابعاد مختلف ایمنی برای هر دو گروه مادران و نوزادان محدود بودند. فقط 1 مطالعه آپنه مادران (maternal apnoea) را در مقایسه میان رمیفنتانیل (PCA) و اپیدورال، تحلیل و گزارش کرده بود که نیمی از زنان تحت درمان با رمیفنتانیل و هیچ یک از زنان تحت درمان با اپیدورال دارای 1 اپیزود آپنه بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچگونه شواهد موید اثر، مبنی بر وجود رابطه میان درمان با رمیفنتانیل (PCA) و ریسک افزایش یافته ایست تنفسی مادران (maternal respiratory depression) در مقایسه با آنالژزی اپیدورال وجود نداشته (خطر نسبی (RR): 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 1.62؛ ccc: 0.01؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) و در مقایسه با رمیفنتانیل (داخل وریدی مداوم) هیچ نتیجهگیری قابل اعتمادی ممکن نیست به دست آید (تمامی بازوهای مطالعه شامل رویدادهای غیر اثربخش؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). در 1 کارآزمایی مربوط به استفاده از رمیفنتانیل (PCA) در مقابل یک مخدر دیگر (IM)، 3 زن از 18 زن متعلق به گروه رمیفنتانیل دچار ایست تنفسی شدند، در حالی که هیچیک از 18 زن متعلق به گروه کنترل دچار این عارضه نشدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
هیچگونه شواهد موید اثر، مبنی بر وجود رابطه میان استفاده از رمیفنتانیل (PCA) و ریسک افزایش یافته برای تولد نوزادان با نمرات آپگار (Apgar scores) دقیقه 5 کمتر از 7 در مقایسه با آنالژزی اپیدورال (RR: 1.2؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 2.57؛ ccc: 0.01؛ 5 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشته و در مقایسه با یک مخدر دیگر (IV) و در مقایسه با رمیفنتانیل (PCA، رژیمهای مختلف)، هر دو با صفر مورد رویداد در تمامی بازوهای مطالعه، هیچگونه نتیجهگیری قابل اعتمادی ممکن نیست به دست آید. در 1 کارآزمایی مربوط به استفاده از رمیفنتانیل (PCA) در مقابل یک مخدر دیگر (PCA)، هیچ یک از 9 نوزاد تازه متولد شده در گروه رمیفنتانیل و 3 نوزاد از 8 نوزاد متعلق به گروه مخدر دارای نمرات آپگار کمتر از 7 بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
شواهدی وجود دارد که نشان میدهد رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با سایر مخدرها (IV/ IM) با ریسک پایینتر از نظر نیاز به آنالژری اضافی (RR: 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.40 تا 0.81؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و در مقایسه با آنالژزی اپیدورال با ریسک بالاتر (RR: 9.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.73 تا 23.03؛ ccc: 0.01؛ 6 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط) رابطه دارد. هیچگونه شواهد موید اثر، مبنی بر اینکه رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با سایر مخدرها (PCA) نیاز به آنالژزی اضافی را کاهش داده باشد، وجود ندارد (RR: 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 1.28؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
شواهدی وجود دارد که نشان میدهد هیچ تفاوتی میان ریسک زایمان سزارین بین افراد استفادهکننده از رمیفنتانیل (PCA) و سایر مخدرها (IV/IM) (RR: 0.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 1.32؛ ccc: 0.01؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین)، و آنالژزی اپیدورال (RR: 0.1؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.82 تا 22.1؛ ccc: 0.01؛ 9 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط)، به ترتیب، وجود ندارد. متاآنالیز تجمیع شده نشان داد که ریسک زایمان به روش سزارین تحت استفاده از رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با سایر مخدرها (PCA) افزایش مییابد (RR: 2.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99 تا 7.82؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با وجود این، طیف وسیعی از اثرات درمانی مرتبط و غیر مرتبط به لحاظ بالینی با این نتیجه سازگار است.
نتیجهگیریهای نویسندگان
بر مبنای مرور نظاممند کنونی، بهطور عمده شواهد با کیفیت پائینی وجود دارد که نشان میدهد اقدامات درمانی و تحقیقات آتی ممکن است به طور معنیداری وضعیت کنونی را متحول سازند. کیفیت شواهد به طور عمده به دلیل کیفیت پائین مطالعات، عدم ثبات (inconsistency) و عدم دقت (imprecision) محدود است. برای تدارک بالاترین اثربخشی با عوارض جانبی قابل قبول برای مادران و نوزادان ایشان به پژوهشهای بیشتری در زمینه پیامدهای ایمنی مادران و نوزادان (آپنه مادران و ایست تنفسی، نمره آپگار) و روش و رژیم بهینه استفاده از رمیفنتانیل نیاز است.
خلاصه به زبان ساده
آنالژزی قابل کنترل توسط بیمار با رمیفنتانیل در مقابل روشهای آنالژریک جایگزین برای تسکین درد
موضوع چیست؟
امکان تسکین درد در طول فرآیند زایمان میتواند به شیوههای متفاوتی فراهم شود. این روشها عبارتاند از آنالژزی اپیدورال (epidural analgesia) از طریق تزریق داروی بیهوشی (anaesthetic medication) اطراف ریشههای عصبی ناحیه ستون فقرات، مخدرهای عضلانی یا داخل وریدی پیوسته (intramuscular or continuous intravenous opioids) و آنالژزی استنشاقی (inhalational analgesia) از جمله با اکسید نیتروژن (nitrous oxide). رمیفنتانیل (Remifentanil) یک مخدر قوی با دامنه اثر کوتاهمدت است که تقریباً به تازگی معرفی شده و امکان کنترل روی تسکن درد را فراهم میکند.
چرا این موضوع مهم است؟
ممکن است میان درد زایمان و بروز عواض جانبی برای مادر و نوزاد او رابطه وجود داشته باشد و میتواند منجر به طولانی شدن فرآیند زایمان شود.
این مرور با هدف مقایسه رمیفتانیل (PCA) داده شده از طریق دستگاه آنالژزی قابل کنترل توسط بیمار (patient-controlled analgesia (PCA) device) با سایر مخدرهای داده شده از همین طریق یا از طریق تزریق داخل وریدی یا عضلانی، با آنالژزی اپیدورال، با رژیمهای مختلفی از رمیفنتانیل (PCA) یا با رمیفنتانیل به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی پیوسته (continuous intravenous infusion)، با آنالژزی استنشاقی، یا با عدم اعمال مداخله درمانی بر روی زنان در طول زایمان واژینال طبیعی اجرا شد. پیامدهای اصلی مورد نظر ما عبارت بودند از رضایت حاصل از تسکین درد، نمرات درد، عوارض جانبی برای زنان و نوزادان ایشان، نیاز به آنالژزی اضافی و ریسک عمل سزارین.
ما چه شواهدی یافتیم؟
در نوامبر/ دسامبر 2015 یک جستوجو در میان منابع به اجرا درآمد و در دسامبر 2016 بهروز شد. ما 20 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده (RCT) را با 3569 زن شناسایی کردیم. کیفیت روششناختی مطالعات متوسط تا ضعیف بود.
زنانی که رمیفنتانیل (PCA) دریافت کرده بودند نسبت به زنانی که سایر مخدرها را دریافت کرده بودند، از فرآیند تسکین دردشان رضایت بیشتری داشتند (4 کارآزمایی، 216 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین). تسکین درد حاصل از رمیفنتانیل (PCA) نسبت به سایر مخدرهای استفاده شده بهصورت تزریق داخل وریدی یا عضلانی(3 کارآزمایی، 180 زن) و استفاده از آنالژزی قابل کنترل توسط بیمار (PCA) (3 کارآزمایی، 215 زن)، هر دو دارای شواهد با کیفیت بسیار پائین، در طول 1 ساعت قویتر بود. اما شواهد با کیفیت متوسط نشان میدهد که میان رمیفنتانیل (PCA) و کاهش نیاز به آنالژزی اضافی در مقایسه با سایر مخدرهای داخل وریدی یا عضلانی (3 کارآزمایی؛ 190 زن) رابطه وجود دارد. تعداد زنان تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) که نیاز به آنالژزی اضافی داشتند با تعداد زنان تحت درمان با مخدرها (PCA) (3 کارآزمایی؛ 215 زن؛ شواهد با کیفیت پائین) تفاوت نداشت. رمیفنتانیل (PCA) ریسک ایست تنفسی در مادران (maternal respiratory depression) را در مقایسه با سایر مخدرهای عضلانی (1 کارآزمایی، 36 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین) افزایش میدهد. احتمال کاهش نمرات آپگار (Apgar scores) نوزادان تازه متولد شدهای که تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) بودند، در مقایسه با نوزادان تحت درمان با سایر مخدرهای داخل وریدی یا عضلانی، در ۵ دقیقه اول بعد از تولد بیشتر نبود (1 کارآزمایی، 88 نوزاد تازه متولدشده، شواهد با کیفیت بسیار پائین). اما نوزادان تازه متولد شده تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با سایر مخدرها (PCA) (1 کارآزمایی، 17 نوزاد تازه متولد شده، شواهد با کیفیت بسیار پائین) ریسک کمتری داشتند. میان رمیفنتانیل (PCA) و افزایش ریسک سزارین در مقایسه با مخدرهای داخل وریدی یا عضلانی (4 کارآزمایی، 215 زن، شواهد با کیفیت پائین)، رابطه وجود ندارد. اما در مقایسه با سایر مخدرها (PCA) این رابطه وجود دارد (2 کارآزمایی، 143 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین).
زنان تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با زنان تحت درمان با اپیدورال از تسکین درد، اندکی کمتر رضایت داشتند (7 کارآزمایی، 2135 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین). شدت درد در گروه تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) در مقایسه با گروه تحت درمان با اپیدورال (6 مطالعه، 235 زن، شواهد با کیفیت متوسط) بالاتر و نیاز به دریافت آنالژزی اضافی (6 مطالعه، 1037 زن، شواهد با کیفیت متوسط) نیز بالاتر بود. رمیفنتانیل (PCA) ریسک ایست تنفسی در مادران را در مقایسه با اپیدورال (1 کارآزمایی، 38 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین) افزایش میداد. میان استفاده از رمیفنتانیل (PCA) و افزایش ریسک ایست تنفسی در مادران در مقایسه با اپیدورال (3 کارآزمایی، 687 زن، شواهد با کیفیت پائین) رابطه وجود نداشت. احتمال کاهش نمرات آپگار (Apgar scores) در نوزادان تازه متولدشده در 5 دقیقه اول بعد از تولد بیشتر نبود (5 کارازمایی؛ 1322 نوزاد تازه متولد شده؛ شواهد با کیفیت پائین). تعداد زنان نیازمند به عمل سزارین میان دو گروه تحت درمان با رمیفنتانیل (PCA) یا آنالژزی اپیدورال تفاوت نداشت (شواهد با کیفیت متوسط).
این به چه معناست؟
اطمینان ما به نتایج مرور اخیر به دلیل پائین بودن کیفیت شواهد تقریباً تمامی مطالعات، محدود است. با توجه به بروز عوارض جانبی در مادران و نوزادان ایشان و همچنین بازویهای مقایسه رمیفنتانیل از طریق انفوزیون پیوسته (continuous infusion) یا از طریق آنالژزی قابل کنترل توسط بیمار با یک رژیم متفاوت هیچ نتیجهگیری قاطعانهای نمیتواند به عمل آید، زیرا تعداد مطالعاتی که این نتایج را گزارش کرده بودند، بسیار محدود و تعداد شرکتکنندگان آنها کم بود. هیچ مطالعه واجد شرایطی که استفاده از رمیفنتانیل (PCA) را در مقایسه با آنالژزی استنشاقی یا عدم مداخله درمانی برررسی کرده باشد، وجود نداشت. به پژوهش بیشتری به ویژه در زمینه عوارض جانبی ناشی از مصرف رمیفنتانیل (PCA) در زنان و نوزادان تازه متولدشده ایشان نیاز است.