پیشینه
سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC) شایعترین سرطان ریه است که حدودا 80% تا 85% از موارد را تشکیل میدهند. برای بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III) به نظر میرسد که در تومورهای غیرقابل درمان ایمونوتراپی برای کاهش عود بیماری پس از عمل یا بهبود نتایج بالینی درمان فعلی مفید است. در حالی که در حال حاضر چندین درمان جدید وارد فاز III آزمایشهای بالینی شدهاند، ما احساس کردیم که برای پاسخ دادن به سوالاتی که در مورد موثر و بیخطر بودن ایمونوتراپی در بیماران با تشخیص مرحله I تا III NSCLC مطرح است، به یک مطالعه مروری نیازمندیم.
اهداف
هدف، ارزیابی موثر و بیخطر بودن ایمونوتراپی (بدون درنظر گرفتن مهارکنندههای چکپوینت) در بیماران مبتلا به NSCLC (مراحل I تا III) که عمل جراحی یا پرتودرمانی را با هدف درمان قطعی انجام دادهاند.
روش های جستجو
ما در این پایگاههای دادهها (از ابتدا تا 20 ژانویه 2017) جستوجو کردیم: Embase ،MEDLINE ،CENTRAL و CINAHL و پنج مرکز ثبت کارآزماییهای بالینی. ما همچنین بهطور دستی خلاصههای مقالات یا گزارشهای مربوط به کنفرانسهای مرتبط و لیست منابع کارآزماییهای انتخاب شده را بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (RCT) را در بزرگسالان (18 سال و بالاتر) مبتلا به مراحل اولیه (مراحل I تا III) NSCLC که از نظر هیستولوژی تائید شده و تحت رزکسیون جراحی قرار گرفته بودند، یا افرادی را که مبتلا به NSCLC مرحله III پیشرفته موضعی غیرقابل رزکت بودند و برای درمان قطعی تحت پرتودرمانی قرار گرفته بودند، مدنظر قرار دادیم. برای بیمارانی که درمان اولیه جراحی را دریافت کرده بودند، پرتودرمانی یا شیمیدرمانی بعد از جراحی مجاز بود، در صورتی که برای هر دو گروه آزمایش و کنترل از آنها استفاده شده بود.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مقالات مروری بهطور جداگانه کارآزماییهای واجد شرایط را انتخاب کردند، خطر سوگیری را ارزیابی و دادهها را استخراج نمودند. ما از تجزیه و تحلیل بقا استفاده کردیم تا دادههای زمان تا رویداد (time-to-event) را به اشتراک بگذاریم و تأثیر مداخله را به عنوان نسبت خطر (HR) بیان کنیم. ما برای دادههای دوتایی میزان خطر نسبی (RR) و برای دادههای پیوسته میانگین تفاوتها را با 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. با توجه به ناهمگونی بالینی(عوامل ایمنوتراپی با مکانیزمهای مختلف زمینهای)، ما از مدلهای اثر تصادفی برای متاآنالیزهایمان استفاده کردیم.
نتایج اصلی
ما 9 کارآزمایی واجد شرایط را مشخص کردیم که 4940 شرکتکننده تصادفی سازی شده را که تحت عمل جراحی رزکسیون یا رادیوتراپی قرار گرفته بودند، در یک گروه ایمونوتراپی یا گروه کنترل قرار داده بودند. مداخلات ایمونولوژیک شامل ایمونوتراپی فعال (مثل Bacillus Calmette-Guérin یا BCG)، انتقال سلول گیرنده (مثل transfer factor یا TF)، لنفوسیتهای نفوذ کننده به تومور (TIL ؛tumour-infiltrating lymphocytes)، سلولهای دندریتیک-کشنده ناشی از سیتوکینها (DC-CIK ؛dendritic cell-cytokine induced killer) و واکسنهای سرطانی خاص آنتیژن (آنتیژن 3 مرتبط با ملانوما (MAGE-A3) و L-BLP25) هستند. به استثنای یک مطالعه کوچک که اطلاعات کافی را برای ارزیابی خطر فراهم نمیکرد، ما پنج مطالعه را در معرض خطر بالای سوگیری برای حداقل یکی از هفت سوگیری بررسی شده ارزیابی کردیم. در سه مطالعه دیگر ریسک سوگیری را پائین درنظر گرفتیم. ما دادههای 7 مورد از 9 کارآزمایی را به متاآنالیز وارد کردیم. ( 4695 شرکت کننده). ما دادهها را از 3693 شرکت کننده از سه RCT با کیفیت بالا جمعآوری کردیم تا بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) را بررسی کنیم. ما متوجه شدیم که بهبود کمی در OS ایجاد میشود، اما از نظر آماری معنادار نیست. (HR: 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.06؛ 0.35 = P) و PFS (HR: 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 1.07؛ P = 0.19؛ کیفیت شواهد بالا). اضافه شدن ایمونوتراپی منجر به افزایش اندک خطر، اما غیرمعنیدار از نظر آماری، در ابتلا به هرگونه عوارض جانبی (RR: 1.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.37؛ P = 0.11؛ 3 مطالعه؛ 3955 شرکتکننده ارزیابی شده، کیفیت شواهد متوسط)، یا عوارض جانبی شدید (RR: 1.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.39؛ 4 کارآزمایی؛ 4362 شرکتکننده ارزیابی شده؛ کیفیت شواهد پائین) شد.
ما دادههای شش مطالعه را برای نرخ بقای یک، دو و سه سال (با 4265 شرکت کننده)، و دادههای 6 مطالعه را در مورد نرخ بقای پنج سال (با 4234 شرکت کننده) آنالیز کردیم. ما اختلاف بینگروهی مشخصی را مشاهده نکردیم (براساس شواهدی با کیفیت پائین در مورد نرخ بقای یک، و دو سال و شواهدی با کیفیت متوسط در مورد نرخ بقای سه و پنج سال).
هیچ کارآزمایی نرخ پاسخ کلی را گزارش نکرده بود؛ فقط یک کارآزمایی نتایج حاصل از کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش کرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
منابع کنونی شواهدی دال بر مزیت افزودن ایمونوتراپی (بدون در نظر گرفتن مهارکنندههای چکپوینت) به درمانهای مرسوم مانند جراحی یا پرتودرمانی، برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III) ارائه نمیدهد. افزودن ایمونوتراپی مبتنی بر واکسن ممکن است خطر ابتلا را به عوارض جانبی افزایش دهد. چند کارآزمایی در حال انجام با مهارکنندههای چکپوینت ایمنی (PD-1/PD-L1) ممکن است بینشهای جدیدی را برای نقش ایمونوتراپی برای بیماران مبتلا به NSCLC در مراحل I تا III به ارمغان بیاورند.
خلاصه به زبان ساده
تاثیر ایمونوتراپی بر پیشآگهی بیماران مبتلا به مراحل I تا III سرطان ریه غیر سلول کوچک که با هدف درمان قطعی، جراحی یا پرتودرمانی انجام دادهاند.
سوال مطالعه مروری
آیا درمانهایی که به سیستم ایمنی بدن کمک میکنند تا با سلولهای سرطانی مبارزه کنند (ایمونوتراپی)، به بیشتر زنده ماندن بیماران مبتلا به سرطان ریه غیر سلول کوچک (NSCLC) که به قصد درمان قطعی جراحی یا پرتودرمانی کردهاند، کمک میکند؟
پیشینه
بسیاری از افراد مبتلا به NSCLC که با هدف درمان قطعی سرطان، جراحی یا پرتودرمانی شدهاند، نهایتا به کام مرگ میروند چون سرطان عود میکند و در قفسه سینه یا هرجای دیگری از بدن خودش را نشان میدهد. در طول سالها، تعداد زیادی از کارآزماییهای بالینی در مورد این که آیا ایمونوتراپی به طولانی شدن عمر بیماران کمک میکند یا خیر، انجام شده است. به نظر میرسد بعضی از این کارآزماییها مزیتی را نشان میدادند، و برخی دیگر خیر.
ویژگیهای مطالعه
ما چهار پایگاه اطلاعاتی کامپیوتری و پنج ثبت کارآزمایی را تا 20 ژانویه 2017 جستوجو کردیم. ما بهدنبال کارآزماییهای تصادفیشدهای گشتیم که شرکت کنندگان را در یک گروه درمان یا گروهی دیگر قرار داده بودند (RCT)، و بزرگسالان (18 سال و بالاتر) مبتلا به به سرطان ریه غیر سلول کوچک مراحل اولیه (مراحل I تا III) را که با آزمایش نمونه تومور درآزمایشگاه تایید شده بودند در نظر گرفته بودند. ما نه RCT را در نظر گرفتیم که حدودا 5000 شرکت کننده را دربرمیگرفت که جراحی یا پرتودرمانی دریافت کرده بودند و بهطور تصادفی در گروههای دریافت یا عدم دریافت ایمونوتراپی قرار گرفته بودند.
نتایج اصلی
ما دریافتیم که تجویز ایمونوتراپی، مخصوصا نوع مبتنی بر واکسن (با هدف فعالسازی سیستم ایمنی میزبان برای ایجاد واکنش ایمنی بدن انسان به آنتیژنهای خاص تومور)، پس از جراحی یا پرتودرمانی به طور متوسط، عمر را طولانیتر نمیکند. ما هیچ نتیجهای پیدا نکردیم که بتواند به ما بگوید آیا اضافه شدن ایمونوتراپی کیفیت زندگی را بهبود میبخشد، اما به نظر میرسید کسانی که ایمونوتراپی مبتنی بر واکسن را دریافت کرده بودند، ممکن است به طور متوسط عوارض جانبی بیشتری داشته باشند. در این لحظه شواهدی وجود ندارد که از ایمونوتراپی (بخصوص بر مبنای واکسن) برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III) حمایت کرده یا آن را رد کند. RCT هایی در حال انجام هستند که داروهای جدید و امیدوارکنندهتری را مورد آزمایش قرار میدهند (مانند مهارکنندههای چکپوینت).
کیفیت شواهد
کیفیت شواهدی که در مورد بقای کلی و بقای بدون پیشرفت پیدا کردیم، بالا بود. وقتی که ما به دنبال شواهدی میگشتیم در مورد اینکه چند بیمار یک، دو، سه یا پنج سال زنده ماندهاند، فقط شواهدی با کیفیت متوسط یا کم یافتیم، زیرا RCTها خیلی خوب انجام نشده بودند و نتایج آنها با یکدیگر همسو نبودند.