پیشینه
مفلوکین (Mefloquine) یکی از چهار عامل ضدمالاریایی است که معمولا برای پیشگیری از ابتلا به مالاریا در مسافران به مناطق اندمیک (بومی) مالاریا توصیه میشود. علیرغم اثربخشی زیاد، در مورد اثرات جانبی روانشناختی آن اختلاف نظر وجود دارد.
اهداف
خلاصه کردن اثربخشی و ایمنی تجویز مفلوکین که برای پیشگیری از مالاریا در مسافران استفاده میشود.
روش های جستجو
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماریهای عفونی در کاکرین (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ که در کتابخانه کاکرین (the Cochrane Library) منتشر شده است؛ MEDLINE؛ Embase (OVID)؛ TOXLINE (https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/toxline.htm)؛ و LILACS را جستوجو کردیم. ما همچنین پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP ؛World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform؛ http://www.who.int/ictrp/en)؛ و ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/home) را برای کارآزماییهای در حال پیشرفت با استفاده ازکلمات جستوجوی «ملفوکین»، «لاریام» (Lariam)، و «مالاریا» بررسی کردیم. تاریخ جستوجو 22 جون 2017 بود.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (برای اثربخشی و ایمنی) و مطالعات کوهورت غیرتصادفیسازی (برای ایمنی) را انتخاب کردیم. ما مفلوکین پروفیلاکتیک را با دارونما (placebo)، عدم درمان یا یک عامل ضد مالاریای توصیه شده جایگزین مقایسه کردیم. جمعیت مطالعه ما، تمام بزرگسالان و کودکان، از جمله زنان باردار بود.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده مطالعه مروری بهطور جداگانه، مناسب بودن و خطر سوگیری (Bias) کارآزماییها را ارزیابی کردند، دادهها را استخراج و تجزیه و تحلیل کردند. ما پیامدهای دوتایی را با استفاده از خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) مقایسه کردیم. پیامدهای نامطلوب پیشبینی شده در جداول خلاصهای از یافتهها با بهترین برآورد موجود از میزان مطلق هر پیامد در مسافران بینالمللی کوتاهمدت انتخاب شدند. ما اطمینان شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
ما 20 RCT (11470 شرکتکننده)، 35 مطالعه کوهورت (198493 شرکتکننده)، و چهار تجزیه و تحلیل بزرگ گذشتهنگر را از پروندههای سلامت (800652 شرکتکننده) انتخاب کردیم. 9 RCT به صراحت شرکتکنندگان دارای تاریخچه روانپزشکی را کنار گذاشتند و 25 مطالعه کوهورت، انتخاب عوامل ضدمالاریا را بر اساس تاریخچه پزشکی و اولویت شخصی بیان کردند. اکثرRCTها و مطالعات کوهورت، به جای تشخیصهای رسمی پزشکی، دادههای مربوط به علائم ارزیابی شده را توسط پزشک یا گزارششده توسط خود فرد گردآوری کردند.
اثربخشی مفلوکین
از 12 کارآزمایی مربوط به مقایسه مفلوکین و پلاسبو، هیچکدام در مسافران بینالمللی کوتاهمدت انجام نشده بود و اکثریت جمعیت نسبت به مالاریا دارای ایمنی بودند. درصد افراد مبتلا به بیماری مالاریا در بازوی کنترل از 1% تا 82% (میانه 22%) و 0% تا 13%در گروه مفلوکین (میانه 1%) متغیر بودند.
در چهار RCT که بهطور مستقیم مفلوکین، آتاواکوون - پروژانیل (atovaquone-proguanil) و داکسیسایکلین را در مسافران بینالمللی غیر ایمن و کوتاهمدت مقایسه کردند، فقط یک مورد بالینی مالاریا رخ داد (4 کارآزمایی، 1822 شرکتکننده).
ایمنی مفلوکین در برابر اتوواکون-پروژانیل
شرکتکنندگان دریافتکننده مفلوکین نسبت به مصرفکنندگان اتوواکون-پروژانیل، احتمال بیشتری داشت که مصرف داروهای خود را به علت عوارض جانبی قطع کنند (RR: 2.86 ؛95% فاصله اطمینان (CI): 1.53 تا 5.31؛ 3 RCT، 1438 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بالا). عوارض جانبی جدی کمی با مفلوکین گزارش شد (152651مسافر) و با اتوواکون-پروژانیل، هیچ عارضه عارضه جانبی جدی گزارش نشد (940 مسافر).
یک RCT و شش مطالعه کوهورت، عوارض جانبی پیشبینی شده ما را گزارش کردند. در یک RCT درباره مسافران کوتاهمدت، مصرفکنندگان مفلوکین بیشتر احتمال داشت که رویاهای غیرطبیعی (RR: 2.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.37 تا 04.3؛ شواهد با اطمینان متوسط)، بیخوابی (RR: 4.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.56 تا 7.64؛ شواهد با اطمینان متوسط)، اضطراب (RR: 6.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.82 تا 20.66؛ شواهد با اطمینان متوسط)، و افسردگی در طول مسافرت (RR: 5.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.71 تا 19.61؛ شواهد با اطمینان متوسط) را گزارش کنند. مطالعات کوهورت درباره مسافران بلندمدت با این یافته سازگار بودند، اما اکثر آنها دارای اثر با اندازههای بزرگتری بودند. همچنین مصرفکنندگان مفلوکین، بیشتر احتمال داشت تهوع (شواهد با اطمینان بالا) و سرگیجه (شواهد با اطمینان بالا) را گزارش کنند.
بر اساس شواهد موجود، بهترین برآوردهای ما برای اندازهگیری اثر مطلق مفلوکین در مقایسه با اتوواکون-پروژانیل، 6% در مقابل 2% برای قطع دارو، 13% در مقابل 3% برای بیخوابی، 14% در مقابل 7%در خوابهای غیرطبیعی، 6% در مقابل 1% برای اضطراب، و 6% در مقابل 1% برای افسردگی بود.
ایمنی مفلوکین در مقابل داکسیسایکلین
تفاوتی در تعداد عوارض جانبی جدی با مفلوکین و داکسیسایکلین (شواهد با اطمینان پائین) یا در تعداد قطع داروها به دلیل عوارض جانبی یافت نشد (RR: 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.41 تا 2.87؛ 4 RCT، 763 شرکتکننده، شواهد با اطمینان پائین).
6 مطالعه کوهورت درباره مسافران شغلی طولانیمدتتر، عوارض جانبی پیشبینی شده ما را گزارش کردند؛ یک RCT درباره پرسنل نظامی و یک مطالعه کوهورت درباره مسافران کوتاهمدت، عوارض جانبی را گزارش کردند. مصرفکنندگان مفلوکین احتمال بیشتری داشت که رویاهای غیرطبیعی (RR: 10.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.79 تا 29.10؛ 4 مطالعه کوهورت، 2588 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بسیار پائین)، بیخوابی (RR: 14.4؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 19.1 تا 14.44؛ 4 مطالعه کوهورت، 3212 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بسیار پائین)، اضطراب (RR: 18.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 9.32 تا 34.93؛ 3 مطالعه کوهورت، 2559 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بسیار پائین) و افسردگی (RR: 11.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 21.5 تا 25.07؛ 2 مطالعه کوهورت، 2445 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بسیار پائین) را گزارش کنند.
یافتههای یک مطالعه کوهورت واحد که عوارض جانبی را در مسافران بینالمللی کوتاهمدت گزارش کرد، با این یافته سازگار بود، اما یک RCT واحد مربوط به پرسنل نظامی، تفاوتی بین گروهها را در فرکانس خوابهای غیرطبیعی یا بیخوابی نشان نداد.
مصرفکنندگان مفلوکین کمتر احتمال داشت که دیسپپسی (dyspepsia) (RR: 0.26؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.09 تا 0.74؛ 5 مطالعه کوهورت، 5104 شرکتکننده، شواهد با اطمینان پائین)، حساسیت به نور (RR: 0.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 11.0؛ 2 مطالعه کوهورت؛ 1875 شرکتکننده؛ شواهد با اطمینان بسیار پائین)، استفراغ (RR: 18.0؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 0.27؛ 4 مطالعه کوهورت، 5071 شرکتکننده، شواهد با اطمینان بسیار پائین)، عفونت واژینال (RR: 0.10؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.06 تا 0.16؛ 1 مطالعه کوهورت؛ 1761 شرکتکننده؛ شواهد با اطمینان بسیار پائین) را گزارش کنند.
بر اساس شواهد موجود، بهترین پیشبینی ما در مورد اثر مطلق مفلوکین در مقایسه با داکسیسایکلین: 2% در مقابل 2% برای قطع دارو، 12% در مقابل 3%برای بیخوابی، 31% در مقابل 3% برای خوابهای غیرطبیعی، 18% در مقابل 1% برای اضطراب، 11%در مقابل 1% برای افسردگی، 4% در مقابل 14% برای دیسپپسی، 2% در مقابل 19% برای حساسیت به نور، 1% در مقابل 5% برای استفراغ و 2% در مقابل 16% برای عفونت واژن بود.
تجزیه و تحلیلهای اضافی، از جمله مقایسه مفلوکین با کلروکین، هیچ اطلاعات جدیدی به دست نداد. تجزیه و تحلیل زیرگروهها با طراحی مطالعه، مدت زمان سفر و شرکتکنندگان نظامی در مقابل غیر نظامی، هیچ نتیجه قطعی ارائه نکرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
خطر مطلق ابتلا به مالاریا در طول سفر کوتاهمدت با توجه به هر سه عامل مؤثر ضدمالاریا (مفلوکین، داکسیسایکلین و اتوواکون – پروژانیل) پائین به نظر میرسد.
انتخاب عامل ضد مالاریا بستگی به این دارد که مسافران به صورت فردی اهمیت عوارض جانبی، بار مصرف قرص و هزینهها را چگونه ارزیابی کنند. بعضی از مسافران، مفلوکین را به صورت رژیم یکبار در هفته ترجیح میدهند، اما با توجه به افزایش فراوانی خوابهای غیرطبیعی، اضطراب، بیخوابی و خلق و خوی افسرده، باید در مصرف آن تعادل ایجاد شود.
خلاصه به زبان ساده
آیا ملفوکین میتواند از ابتلا به مالاریا در حین سفر به مناطقی که بیماری به صورت گسترده وجود دارد، پیشگیری کند یا خیر؟
ما کارآزماییهایی را خلاصه کردیم که اثربخشی و ایمنی مفلوکین را در پیشگیری از ابتلا به مالاریا در افرادی ارزیابی کرده بودند که به مناطقی که این بیماری به صورت گسترده در آنجا وجود دارد مسافرت میکنند. ما برای مطالعات مربوطه را تا 22 جون 2017 جستوجو کردیم و 20 کارآزمایی تصادفیشده شامل 11470 شرکتکننده، 35 مطالعه کوهورت (198493 شرکتکننده) و چهار تجزیه و تحلیل بزرگ گذشتهنگر را از پروندههای سلامت (800652 شرکتکننده) انتخاب کردیم.
چه نگرانیهایی در مورد ملفوکین وجود دارد و جایگزینها چه هستند؟
ملفوکین اغلب برای پیشگیری از ابتلا به مالاریا در هنگام سفر به مناطقی که بیماری به صورت گسترده در آنجا وجود دارد، تجویز میشود. با این حال، ایمنی ملفوکین، بحث برانگیز است، بهویژه هنگامی که برای پرسنل نظامی در شرایط استرسزا تجویز میشود، و گزارشهایی از افسردگی و خودکشی نیز وجود داشته باشد.
تنها داروهای جایگزین که معمولا استفاده میشوند، داکسیسایکلین (که میتواند باعث مشکلات پوستی و سوءهاضمه شوند) و اتوواکون - پروژانیل (که اغلب گرانتر است) هستند.
این تحقیق چه میگوید؟
مفلوکین بهنظر میرسد داروی بسیار موثری برای کاهش خطر ابتلا به مالاریا باشد (شواهد با اطمینان پائین)؛ با این حال، شواهد مربوط به مسافران بینالمللی کوتاهمدت بهدست نیامد.
ملفوکین، نسبت به اتوواکون - پروژانیل (شواهد کم اطمینان) یا داکسیسایکلین (شواهد بسیار کم اطمینان) عوارض جانبی جدیتری را نشان نداده است.
افرادی که ملفوکین مصرف میکنند، بیشتر از افراد مصرفکننده اتوواکون - پروژانیل احتمال دارد که مصرف دارو را به علت عوارض جانبی قطع کنند (شواهد با اطمینان بالا) اما ممکن است در افرادی که داکسیسایکلین دریافت میکنند، به یک اندازه باشد (شواهد با اطمینان پائین).
افرادی که ملفوکین مصرف میکنند، در طول سفر، رویاهای ناخوشایند، بیخوابی، اضطراب و افسردگی بیشتری را نسبت به افراد دریافتکننده اتوواکون - پروژانیل (شواهد با اطمینان متوسط) یا داکسیسایکلین (شواهد با اطمینان بسیار پائین) دارند. مصرفکنندگان داکسیسایکلین احتمالا دچار دیسپپسی، حساسیت به نور، استفراغ و عفونت واژن بیشتری میشوند (شواهد با اطمینان بسیار پائین).