پیشینه
آنتیبیوتیکها میتوانند میکروبیوتای گوارشی (gastrointestinal microbiota) را مختل کنند؛ که ممکن است منجر به کاهش مقاومت در برابر پاتوژنهایی مانند کلستریدیوم دیفیسیل (C. difficile) شود. پروبیوتیکها ترکیبات میکروبی زندهای هستند که اگر در مقادیر کافی مصرف شوند، میتواند برای میزبان منفعت درمانی داشته باشد و یک استراتژی برای پیشگیری از C. difficile احتمالی هستند. راهکارهای طبابت بالینی اخیر، پروفیلاکسی پروبیوتیک را توصیه نمیکنند؛ حتی با آنکه پروبیوتیکها دارای شواهدی با بالاترین کیفیت در میان درمانهای پروفیلاکتیک هستند.
اهداف
هدف این بررسی، ارزیابی اثربخشی و ایمنی پروبیوتیکها برای پیشگیری از اسهال ناشی از C. difficile (CDAD) در بزرگسالان و کودکان است.
روش های جستجو
ما در PubMed، EMBASE، CENTRAL، و ثبت تخصصی گروه IBD در کاکرین از آغاز تا 21 مارس 2017 جستوجو کردیم. علاوه بر این، ما جستوجوی وسیعی در منابع خاکستری انجام دادیم.
معیارهای انتخاب
ما همه کارآزماییهای تصادفی و کنترلشده (دارونما، پروفیلاکسی جایگزین یا شاهد بدون درمان) را برای ورود به مطالعه در نظر گرفتیم. در این کارآزماییها پروبیوتیکها (از هر سویه، با هر دوز) برای پیشگیری از CDAD یا عفونت C. difficile بررسی شده بودند.
گردآوری و تحلیل دادهها
دو نویسنده این مطالعه مروری (بهطور مستقل و در دو نسخه) دادهها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. پیامد اولیه، بروز CDAD بود. پیامدهای ثانویه شامل شناسایی عفونت C. difficile در مدفوع، عوارض جانبی، اسهال ناشی از آنتیبیوتیک (AAD) و طول مدت بستری در بیمارستان بودند. پیامدهای دوتایی (مثل بروز CDAD) با استفاده از مدل اثرات تصادفی ادغام شدند تا خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) همخوان محاسبه شدند. ما در صورت مناسب بودن، تعداد کل بیمارانی را که باید برای یک پیامد سودمند اضافی تحت درمان قرار گیرند (NNTB)؛ برآورد کردیم. پیامدهای پیوسته (مانند طول مدت بستری در بیمارستان) را با استفاده از مدل اثرات تصادفی ترکیب کردیم تا میانگین تفاوت و CI همخوان محاسبه شوند. تجزیهوتحلیلهای حساسیت برای بررسی تأثیر دادههای ناموجود بر پیامدهای اثربخشی و ایمنی انجام گرفتند. ما برای این تحلیلهای حساسیت، نرخ رخداد (event rate) را برای شرکتکنندگان در گروه شاهدی که دارای داده گمشده هستند، مشابه با نرخ رخداد برای شرکتکنندگان در گروه شاهدی که با موفقیت پیگیری شده بودند، در نظر گرفتیم. ما اثرات را برای گروه پروبیوتیک، با استفاده از این نسبتهای مفروض از نرخ رخداد در کسانی که دارای داده گمشده بودند، در قیاس با افرادی که با موفقیت پیگیری شدند، محاسبه کردیم: 1:1.5، 1:2، 1:3، 1:5. برای بررسی توجیههای احتمالی برای ناهمگونی، تجزیهوتحلیل پیشین زیرگروهی (priori subgroup analyses) درباره گونههای پروبیوتیک، دوز، جمعیت بزرگسال در مقابل اطفال و خطر سوگیری و همچنین تجزیهوتحلیل زیرگروه post hoc در مورد خطر پایه CDAD انجام گرفت (پائین 0٪ تا 2٪؛ متوسط 3٪ تا 5٪؛ بالا > 5٪). کیفیت کلی شواهدی که هر پیامد را تأیید میکرد، بهطور مستقل با بهرهگیری از معیار GRADE ارزیابی شد.
نتایج اصلی
سیونه مطالعه (9955 شرکتکننده)، واجد شرایط لازم برای ورود به مطالعه مروری ما بودند. در مجموع 27 مطالعه دارای خطر سوگیری بالا یا نامشخص طبقهبندی شدند. یک تجزیهوتحلیل مورد کامل (complete case) (به معنای شرکتکنندگانی که مطالعه را تکمیل کرده بودند) در میان کارآزماییهایی که CDAD را بررسی کردند (31 کارآزمایی، 8672 شرکتکننده)، نشان میدهد که پروبیوتیکها، خطر CDAD را تا 60% کاهش میدهند. شیوع CDAD در گروه پروبیوتیک، 1.5% (70/4525) و در گروه دارونما یا گروه شاهد بدون درمان، 4.0% (164/4147) بود (RR: 0.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.30 تا 0.52؛ GRADE = متوسط). 22 مورد از 31 کارآزمایی، دارای دادههای گمشده CDAD متغیر از 2% تا 45% بودند. یافتههای CDAD مورد کامل ما، قویاً تحلیلهای حساسیت فرضیات محتمل و نامحتمل را با توجه به دادههای پیامد گمشده اثبات کرد و نتایج با در نظر گرفتن زیرگروههای کارآزماییها در بزرگسالان در مقابل کودکان، بیماران بستری در برابر بیماران سرپایی، گونههای مختلف پروبیوتیکها، دوزهای کمتر در مقابل دوزهای بیشتر پروبیوتیکها یا مطالعات با خطر سوگیری بالا در مقابل پائین، مشابه بود. با این وجود، ما در تجزیهوتحلیل post hoc، تأثیر زیرگروه را با توجه به خطر پایه ابتلا به CDAD مشاهده کردیم. کارآزماییهایی با خطر پایه CDAD 0% تا 2% و 3% تا 5%، هیچ تفاوتی را در خطر نشان ندادند؛ اما کارآزماییهایی که شرکتکنندگانی را با خطر پایه > 5% برای ابتلا به CDAD داشتند، کاهش خطر زیاد 70% را نمایان کردند (interaction P value = 0.01). در بین مطالعات با خطر پایه > 5%، شیوع CDAD در گروه پروبیوتیک، 3.1% (43/1370) و در گروه شاهد، 11.6% (126/1084) بود (13 کارآزمایی، 2454 شرکتکننده؛ RR: 0.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.21 تا 0.42؛ GRADE = متوسط). ترکیب نتایج مورد کامل از 15 کارآزمایی (1214 شرکتکننده) با توجه به شناسایی عفونت C. difficile در مدفوع، نشاندهنده کاهش در میزان عفونت نبود. عفونت C. difficile در گروه پروبیوتیک، 15.5% (98/633) در مقایسه با 17.0% (99/581) در گروه دارونما یا عدم درمان بود (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 1.10؛ GRADE = متوسط). عوارض جانبی در 32 مطالعه (8305 شرکتکننده) ارزیابی شده و تجزیهوتحلیل مورد کامل تجمعی ما نشان میدهد پروبیوتیکها، خطر عوارض جانبی را 17% کاهش میدهند (RR: 0.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.71 تا 0.97؛ GRADE = بسیار پائین). در هر دو گروه درمان و شاهد، شایعترین عوارض جانبی عبارت بودند از کرامپ شکمی، تهوع، تب، مدفوع نرم، نفخ شکم و اختلال چشایی.
نتیجهگیریهای نویسندگان
بر اساس این مطالعه مروری ساختارمند و متاآنالیز از 31 کارآزمایی تصادفی و کنترلشده، شامل 8672 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط نشان میدهند که پروبیوتیکها برای پیشگیری از CDAD مؤثر هستند (NNTB = 42 بیمار؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 32 تا 58). تجزیهوتحلیل زیرگروه post hoc ما برای بررسی ناهمگونی نشان داد که پروبیوتیکها در کارآزماییهایی با خطر پایه CDAD > 5% مؤثر هستند (NNTB = 12؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ اما در میان کارآزماییهایی با خطر پایه ≤ 5% اینگونه نیست (شواهد با قطعیت پائین تا متوسط). با اینکه عوارض جانبی در 32 کارآزمایی انتخابی گزارش شده بود، عوارض جانبی بیشتری در بین بیماران در گروه شاهد وجود داشت. به نظر میرسد در بیمارانی که سیستم ایمنی آنها سرکوب نشده یا بهشدت ناتوان نشدهاند، استفاده کوتاهمدت از پروبیوتیکها هنگامی که با آنتیبیوتیک مصرف میشود، ایمن و مؤثر است. علیرغم نیاز به تحقیقات بیشتر، بیماران بستری بهویژه آنهایی که در معرض خطر بالای CDAD قرار دارند، باید از منافع و مضرات احتمالی پروبیوتیکها آگاه شوند.
خلاصه به زبان ساده
استفاده از پروبیوتیکها برای پیشگیری از اسهال Clostridium difficile ناشی از مصرف آنتیبیوتیک
اسهال ناشی از Clostridium difficile چیست؟
آنتیبیوتیکها در میان بیشترین داروهای تجویزشده در سراسر جهان قرار دارند. درمان با آنتیبیوتیک ممکن است تعادل ارگانیسمهایی را که بهطور معمول در روده ساکن هستند، بر هم زند. این امر میتواند منجر به طیفی از علائم شود که قابلتوجهترین آنها، اسهال است. کلستریدیوم دیفیسیل (C. dificille)، یک ارگانیسم بسیار خطرناک است که میتواند در صورت بر هم خوردن تعادل طبیعی روده، در آن کلونیزه شود. بیماری ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل از عفونت بدون علامت، اسهال، کولیت و کولیت سودوممبران (pseudo-membranous colitis) تا مگاکولون توکسیک (toxic megacolon) و مرگ متفاوت است. هزینه درمانش، گران و بار مالی آن بر سیستم درمانی، قابلتوجه است.
پروبیوتیک چیست؟
پروبیوتیکها، ارگانیسمهای زنده (باکتری یا مخمر) هستند. تصور میشود که آنها، تعادل میکروارگانیسمهای ساکن روده را بهبود میبخشند، اختلالهای احتمالی را برای تعادل میکروبی روده که ناشی از مصرف آنتیبیوتیک هستند، بیاثر کرده و خطر کلونیزه شدن باکتریهای پاتوژن را کاهش میدهند. پروبیوتیکها را میتوان در مکملهای غذایی یا ماستها پیدا کرد و بهطور فزاینده بهصورت کپسولهای موجود در فروشگاههای محصولات غذایی سالم و سوپرمارکتها به فروش میرسند. پروبیوتیکها بهعنوان «غذای کارکردی» (functional food) یا «باکتریهای خوب»، بهمنظور هم پیشگیری و هم درمان اسهال ناشی از C. dificille (CDAD) پیشنهاد میشوند.
پژوهشگران چه چیزی را بررسی کردند؟
پژوهشگران بررسی کردند که آیا پروبیوتیکها، از CDAD در بزرگسالان و کودکانی که درمان با آنتیبیوتیک دریافت میکنند، پیشگیری میکنند یا خیر و آیا پروبیوتیکها هرگونه مضرات (عوارض جانبی) دارند یا خیر. پژوهشگران منابع پزشکی را بهطور گستردهای تا 21 مارس 2017 جستوجو کردند.
پژوهشگران چه چیزی یافتند؟
این مطالعه مروری شامل 39 کارآزمایی تصادفی، با مجموع 9955 شرکتکننده، است. سیویک مطالعه (8672 شرکتکننده)، اثربخشی پروبیوتیکها را برای پیشگیری از CDAD در میان شرکتکنندگانی که آنتیبیوتیک دریافت میکردند، ارزیابی کرده بودند. نتایج ما نشان داد هنگامی که پروبیوتیکها همراه با آنتیبیوتیکها مصرف میشوند، خطر ابتلا به CDAD بهطور میانگین تا 60% کاهش مییابد. در بین کارآزماییهایی که شرکتکنندگان در معرض خطر بالای ابتلا به CDAD را به کار گرفته بودند (> 5%)، منفعت احتمالی پروبیوتیکها با 70% کاهش بهطور میانگین، چشمگیرتر بود. عوارض جانبی در 32 مطالعه (8305 شرکتکننده) ارزیابی شده بود و یافتههایمان حاکی از آن بود که مصرف پروبیوتیکها، خطر ابتلا به عوارض جانبی را افزایش نمیدهند. شایعترین عوارض جانبی گزارششده در این مطالعات شامل کرامپ شکمی، تهوع، تب، مدفوع نرم، نفخ شکم و اختلال چشایی بود. به نظر میرسد در بیمارانی که سیستم ایمنی آنها سرکوب نشده یا بهشدت ناتوان نشدهاند، استفاده کوتاهمدت از پروبیوتیکها، زمانی که با آنتیبیوتیک مصرف میشود، ایمن و مؤثر است. با وجود نیاز به تحقیقات بیشتر، بیماران بستری بهویژه افرادی که در معرض خطر بالای CDAD قرار دارند، باید از منافع و مضرات احتمالی پروبیوتیکها آگاه شوند.