نقش جفیتینیب (gefitinib) برای درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) پیشرفته در حال تکامل است. ما یک مرور سیستماتیک را برای ارزیابی شواهد موجود به دست آمده از تمام کارآزماییهای تصادفیسازی شده در این زمینه انجام دادیم.
تعیین اثربخشی و ایمنی جفیتینیب به عنوان درمان خط اول، درمان خط دوم یا درمان نگهدارنده برای NSCLC پیشرفته.
ما جستوجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را از آغاز تا 17 فوریه 2017 انجام دادیم. ما مجموعه خلاصهمقالات کنفرانسهای مرتبط، پایگاههای ثبت کارآزماییهای بالینی و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهایی را انتخاب کردیم که به ارزیابی جفیتینیب، به تنهایی یا در ترکیب با درمانهای دیگر، در مقایسه با دارونما یا سایر درمانها به عنوان درمان خط اول یا درمان خط متوالی در بیماران مبتلا به NSCLC، به استثنای استفاده بدون نسخه، پرداختند.
ما از روششناسی استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده بهطور مستقل از هم نتایج جستوجو را برای انتخاب نتایجی با کیفیت روششناختی درست ارزیابی کردند. ما تمام تجزیهوتحلیلها را بر اساس قصد درمان انجام دادیم. ما دادههای مربوط به پیامدهای زیر را ثبت کردیم: بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، سمیت، پاسخ تومور و کیفیت زندگی. ما همچنین دادههای مربوط به زیرگروههای زیر را گردآوری کردیم: جهش گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR ؛epidermal growth factor receptor) مثبت و قومیت آسیایی.
ما 35 کارآزمایی تصادفیسازی و کنترل شده (RCTs) مناسب را انتخاب کردیم، که شامل 12089 بیمار بود.
جمعیت عمومی
از نظر آماری، جفیتینیب در مقایسه با دارونما یا شیمیدرمانی در شرایط درمان خط اول یا دوم، بقای کلی را بهبود نبخشید. در مقایسه با دارونما، جفیتینیب به عنوان درمان خط دوم، زمان سپری شده تا شکست درمان را طولانیتر کرد (نسبت خطر (HR): 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 0.90؛ 0.0001 > P). درمان نگهدارنده با جفیتینیب، بقای بدون پیشرفت را پس از درمان خط اول بهبود بخشید (HR: 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.53 تا 0.91؛ 0.007 = P).
مطالعات مربوط به بیماران با قومیت آسیایی یا مطالعاتی که تجزیهوتحلیل زیرگروه را انجام دادند
جفیتینیب به عنوان درمان خط دوم نسبت به دارونما بقای کلی را طولانی کرد (HR: 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 0.91؛ 0.01 = P). در درمان خط اول، بقای بدون پیشرفت بیماری با استفاده از جفیتینیب نسبت به شیمیدرمانی به تنهایی بهبود یافت (HR: 0.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 0.98؛ 0.04 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). جفیتینیب در ترکیب با رژیم شیمیدرمانی در مقابل جفیتینیب به تنهایی یا شیمیدرمانی بهتنهایی، بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (به ترتیب؛ HR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 0.96؛ 0.03 = P؛ HR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.77؛ 0.00001 > P). در درمان خط دوم، بقای بدون پیشرفت بیماری در بیماران دریافت کننده جفیتینیب بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما یا شیمیدرمانی بود (به ترتیب؛ HR: 0.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.52 تا 0.91؛ 0.009 = P؛ HR: 0.71؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.88؛ 0.002 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). ترکیب جفیتینیب با شیمیدرمانی به عنوان درمان خط دوم برتر از جفیتینیب به تنهایی بود (HR: 0.65؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.43 تا 0.97؛ 0.04 = P). همانند درمان نگهدارنده، جفیتینیب در مقایسه با دارونما بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشید (HR: 0.42؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.33 تا 0.54؛ 0.00001 > P).
بیماران مبتلا به تومورهای جهش - مثبت EGFR
مطالعات در مورد بیماران مبتلا به تومورهای EGFR با جهش - مثبت بهبودی را در بقای بدون پیشرفت بیماری به نفع جفیتینیب بیش از شیمیدرمانی به عنوان درمان خط اول و خط دوم نشان داد (به ترتیب؛ HR: 0.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.61؛ 0.00001 > P؛ HR: 0.24؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12 تا 0.47؛ 0.0001 > P). جفیتینیب به عنوان درمان نگهدارنده پس از شیمیدرمانی بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری را در مرحله سوم مطالعه در مقایسه با دارونما بهبود بخشید (به ترتیب؛ HR: 0.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 0.98؛ 0.05 = P؛ HR: 0.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.07 تا 0.41؛ 0.0001 > P).
سمیت ناشی از جفیتینیب شامل تحریک پوست، اسهال و اختلالات ترانسآمیناز کبدی بود. سمیت ناشی از شیمیدرمانی شامل آنمی، نوتروپنی (neutropenia) و نوروتوکسیسیتی (neurotoxicity) بود.
از نظر کیفیت زندگی، جفیتینیب ارزیابی عملکردی درمان سرطان - ریه (FACT‐L ؛Functional Assessment of Cancer Therapy‐Lung) (میانگین تفاوت استاندارد شده (SMD): 10.50؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 9.55 تا 11.45؛ 0.000001 > P)، در زیرمقیاس سرطان ریه (SMD: 3.63؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.08 تا 4.19؛ 0.00001 > P) و شاخص پیامد کارآزمایی (SMD: 9.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.26 تا 18.48؛ 0.00001 > P) را در مقایسه با دارونما بهبود بخشید.
این مرور سیستماتیک نشان میدهد که جفیتینیب، در مقایسه با شیمیدرمانی یا درمان نگهدارنده استاندارد خط اول یا خط دوم، احتمالا بر بقای بدون پیشرفت بیماری و کیفیت زندگی در جمعیتهای بیمار انتخاب شده، به خصوص در بیمارانی که جهشهای حساس کننده تومورهای EGFR دارند، تاثیر مفیدی دارد.
بیماران مبتلا به جهش در EGFR هنگام دریافت درمان نگهدارنده با جفیتینیب نسبت به افراد دریافت کننده دارونما عمر طولانیتری دارند.
یک مطالعه، تجزیهوتحلیل زیرگروه را انجام داد و نشان داد که جفیتینیب بقای کلی را بیش از دارونما به عنوان درمان خط دوم در بیماران با قومیت آسیایی بهبود بخشید. تمام مطالعات دیگر هیچ منفعتی را برای بقای کلی نیافتند. دادههایی که در این مرور تجزیهوتحلیل شدند، بسیار ناهمگون بود. ما در مقدار دادههایی که میتوانستیم ترکیب کنیم، عمدتا به دلیل تغییراتی در طراحی مطالعه، محدود بودیم. خطر سوگیری در بیشتر مطالعات متوسط بود، در حالی که برخی مطالعات به اندازه کافی اشارهای به سوگیری انتخابی، فرسایشی و گزارشدهی بالقوه نکردند. این ناهمگونی ممکن است بر کاربرد این نتایج تاثیر بگذارد.
به نظر میرسد ترکیب جفیتینیب با شیمیدرمانی در بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری برتر از جفیتینیب یا شیمیدرمانی بهتنهایی باشد، اما دادههای بیشتر و مطالعات فاز سه در این زمینهها مورد نیاز است.
جفیتینیب دارای پروفایل سمیت مطلوبی در مقایسه با رژیمهای شیمیدرمانی فعلی است. اگرچه هیچ بهبودی در بقای کلی وجود ندارد، جفیتینیب به راحتی با شیمیدرمانی سیتوتوکسیک در بیماران مبتلا به جهشهای EGFR مقایسه میشود و با طولانی شدن بقای بدون پیشرفت بیماری و پروفایل اثرات جانبی کمتری همراه است.