عفونت پایدار با انواع پرخطر ویروس پاپیلومای انسانی (hrHPV)، بهصورت سببی مرتبط با ایجاد پیشسرطان و سرطان دهانه رحم است. انواع 16 و 18 HPV، موجب تقریبا 70% از سرطانهای دهانه رحم در سراسر جهان شناخته شده است.
ارزیابی مضرات و حفاظت واکسنهای ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) در برابر ضایعات پیشسرطانی دهانه رحم و عفونت HPV16/18 در دختران نوجوان و زنان.
ما در MEDLINE؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL ؛Cochrane Central Register of Controlled Trials) و Embase (جون 2017) به دنبال گزارشها در مورد اثرات به دست آمده از کارآزماییها جستوجو کردیم. ما مراکز ثبت کارآزماییها و ثبت نتایج شرکتها را جهت شناسایی دادههای منتشرنشده برای مرگومیر و عوارض جانبی جدی جستوجو کردیم.
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده مربوط به مقایسه اثربخشی و ایمنی در زنانی که واکسنهای HPV یا دارونما (ادجوانتهای واکسن یا واکسن کنترل دیگر) دریافت کردهاند.
ما از روششناختی کاکرین و سیستم GRADE (نظام درجهبندی کیفیت شواهد و قدرت توصیهها) جهت رتبهبندی قطعیت شواهد برای حفاظت در مقابل ضایعات پیشسرطانی دهانه رحم (نئوپلازی داخل اپیتلیومی دهانه رحم (cervical intraepithelial neoplasia) درجه 2 و بالاتر [CIN2+]، CIN درجه 3 و بالاتر [CIN3+] و کارسینوم درجا adenocarcinoma‐in‐situ) [AIS])) و برای مضرات استفاده کردیم. ما بین اثرات واکسنها از طریق وضعیت HPV DNA پایه شرکتکنندگان تمایز قائل شدیم. پیامدها، عبارت بودند از ضایعات پیشسرطانی مرتبط با انواع واکسن HPV و ضایعات پیشسرطانی صرفنظر از نوع HPV. نتایج بهصورت خطرات در گروههای کنترل و واکسیناسیون و خطرهای نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان(IC) های در کروشهها ارائه شدند.
ما 26 کارآزمایی (73428 شرکتکننده) را انتخاب کردیم. ده کارآزمایی با پیگیری 1.3 تا 8 سال، به حفاظت در برابر CIN/AIS پرداخته بودند. ایمنی واکسن طی دوره 6 ماه تا 7 سال در 23 مطالعه ارزیابی شده بود. مطالعات بهاندازه کافی بزرگ نبوده یا از مدت کافی برای ارزیابی پیامدهای سرطان دهانه رحم برخوردار نبودند. بودجه همه کارآزماییها بهجز یکی توسط تولیدکنندگان واکسن تأمین شده بود. ما خطر سوگیری (bias) را در اغلب کارآزماییهای منتخب، پایین طبقهبندی کردیم. مطالعات شامل واکسنهای یک ظرفیتی (N = 1)، دو ظرفیتی (N = 18) و چهار ظرفیتی (N = 7) بودند. اکثر زنان کمتر از 26 سال سن داشتند. سه کارآزمایی، زنان 25 ساله و بالاتر را وارد کرده بودند. ما اثرات واکسنها را در شرکتکنندگانی که حداقل تحت یک بار ایمنسازی قرار گرفته بودند خلاصه کردیم.
نقاط پایانی اثربخشی از طریق وضعیت HPV DNA اولیه
hrHPV منفی
واکسنهای HPV توانستد CIN2+، CIN3+، AIS مرتبط با HPV16/18 را در مقایسه با دارونما در دختران نوجوان و زنان 15 تا 26 ساله کاهش میدهند. شواهدی با قطعیت بالا وجود دارند که واکسنها توانستند CIN2+ را از 164 به 2/10000 (RR:0.01(0 تا 0.05)) و CIN3+ را از 70 به 0/10000 (RR:0.01) (0.00 تا 0.10)) کاهش دهند. شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارند که واکسنها، AIS را از 9 به 0/10000 (RR:0.10(0.01 تا 0.82)) کاهش میدهند.
واکسنهای HPV، خطر هرگونه CIN2+ را از 287 به 106/10000 (RR:0.37 (0.25 تا 0.55)، قطعیت بالا) و احتمالا هر نوع ضایعه AIS را از 10 به 0/10000 (RR:0.01 (0.01 تا 0.76)، قطعیت متوسط) کاهش داد. اندازه کاهش در CIN3+ با واکسنها بین واکسنهای دو ظرفیتی و چهار ظرفیتی متفاوت بود (دو ظرفیتی: RR:0.08 (0.03 تا 0.23)، قطعیت بالا؛ چهار ظرفیتی: RR:0.54 (0.36 تا 0.82)، قطعیت متوسط). دادهها در زنان مسنتر برای این مقایسه موجود نبود.
HPV16/18 منفی
واکسنها در افراد 15 تا 26 ساله، CIN2+ مرتبط با HPV16/18 را از 113 به 6/10000 (RR:0.05 (0.03 تا 0.10)) کاهش میدهند. در زنان 24 ساله یا بیشتر، کاهش مطلق و نسبی در خطر این ضایعات کمتر است (از 45 به 14/10000 (RR:0.30 (0.11 تا 0.81))، قطعیت متوسط). واکسنهای HPV، خطر CIN3+ و AIS مرتبط با HPV16/18 را در زنان جوانتر کاهش میدهند (به ترتیب RR:0.05 (0.02 تا 0.14)، قطعیت بالا و RR:0.09 (0.01 تا 0.72)، قطعیت متوسط). هیچ کارآزمایی در زنان مسنتر این پیامدها را اندازهگیری نکرده بود
واکسنها هرگونه CIN2+ در زنان جوانتر را از 231 به 95/10000 (RR:0.41 (0.32 تا 0.52)) پایین میآورند. دادهای برای ضایعات شدیدتر گزارش نشده بود.
بدون توجه به وضعیت HPV DNA
واکسنهای HPV در زنان جوانتر، خطر CIN2+ مرتبط با HPV16/18 را از 341 به 157/10000 (RR:0.46 (0.37 تا 0.57)) کاهش میدهند. کاهشهای مشابهی در خطر برای CIN3+ مرتبط با HPV16/18 مشاهده شده بود (قطعیت بالا). تعداد زنان مبتلا به AIS مرتبط با HPV16/18 با واکسنهای HPV، از 14 به 5/10000 کاهش یافته بود (قطعیت بالا).
واکسنهای HPV، هر نوع CIN2+را از 559 به 391/10000 (RR:0.70 (0.58 تا 0.85)، قطعیت بالا) و هرگونه AIS را از 17 به 5/10000 (RR:0.32 (0.15 تا 0.67)، قطعیت بالا) کاهش میدهند. این کاهش در هر CIN3+ با توجه به نوع واکسن متفاوت بود (واکسن دو ظرفیتی: RR:0.55 (0.43 تا 0.71) و واکسن چهار ظرفیتی: RR:0.81 (0.69 تا 0.96)).
شواهدی با قطعیت متوسط در زنان واکسینه شده در سن 24 تا 45 سال وجود داشت که خطرات CIN2+ مرتبط با HPV16/18 و هر نوع CIN2، بین زنان واکسینهشده و واکسینهنشده، مشابه است (به ترتیب RR:0.74 (0.52 تا 1.05) و RR:1.04 (0.83 تا 1.30)). هیچ دادهای در این گروه سنی برای CIN3+ و AIS گزارش نشده بود.
عوارض جانبی
خطر عوارض جانبی جدی بین واکسنهای کنترل و HPV در زنان از تمامی سنین مشابه بود (669 در برابر 656/10000، RR:0.98 (0.92 تا 1.05)، قطعیت بالا). مرگومیر در گروههای کنترل، 11/10000 و با واکسن HPV، 14/10000 (9 تا 22) بود (RR:1.29 (0.85 تا 1.98)، قطعیت پایین). تعداد مرگها در مجموع پایین بود؛ اما اکثر مرگها در زنان مسنتر وجود دارد. هیچ الگویی در علت یا زمانبندی مرگ اثبات نشده بود.
پیامدهای بارداری
ما بین افرادی که در حین مطالعات باردار شده بودند، افزایش خطر سقط جنین (1618 در برابر 14240/10000، RR:0.88 (0.68 تا 1.14)، قطعیت بالا) یا ختم بارداری (931 در برابر 838/10000، RR:0.90 (0.80 تا 1.02)، قطعیت بالا) نیافتیم. تأثیرات بر ناهنجاریهای مادرزادی و مردهزایی، نامشخص است (به ترتیب RR:1.22 (0.88 تا 1.69)، قطعیت متوسط و RR:1.121 (0.68 تا 1.83)، قطعیت متوسط).
شواهدی با قطعیت بالا وجود دارند که واکسنهای HPV در دختران نوجوان و زنان جوان 15 تا 26 ساله، در برابر ضایعات پیشسرطانی دهانه رحم حفاظت ایجاد میکنند. این تاثیر برای ضایعات مرتبط با HPV16/18 نسبت به ضایعات دیگر صرفنظر از نوع HPV بیشتر است. این تاثیر در افرادی که از نظر hrHPV یا DNA HPV16/18 در زمان ورود به مطالعه منفی هستند، نسبت به کسانی که از نظر وضعیت DNA HPV انتخاب نشده بودند، بیشتر است. شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارند که واکسنهای HPV، CIN2+ را در زنان مسنتری که HPV16/18 منفی هستند، کاهش میدهد؛ اما نه در زمانی که آنها از نظر وضعیت DNA HPV انتخاب نشده باشند.
ما افزایش خطر عوارض جانبی جدی را نیافتیم. گرچه تعداد مرگها در مجموع کم بود، مرگهای بیشتری در میان زنان بالاتر از 25 سال که واکسن دریافت کرده بودند، وجود داشت. مرگهای گزارششده در مطالعات، مرتبط با واکسن شناخته نشده بودند. افزایش خطر پیامدهای ناخواسته بارداری بعد از واکسیناسیون HPV، قابل استخراج نبود؛ با این حال خطر سقط جنین و ختم بارداری بین بازوهای کارآزمایی مشابه بود. نیاز به پیگیری طولانیمدت برای مانیتور تاثیر بر سرطان دهانه رحم، بروز مضرات نادر و پیامدهای بارداری وجود داشت.