این مطالعه مروری سیستماتیک بهروزشده، شواهد موجود را درباره استفاده از ناتالیزوماب (natalizumab) در القای بهبودی (induction of remission) بیماری کرون (CD؛ Crohn's disease) خلاصه میکند.
تعیین اثربخشی و ایمنی ناتالیزوماب در القای بهبودی در CD.
ما در CENTRAL؛ Embase؛ MEDLINE؛ پایگاه ثبت تخصصی گروه IBD کاکرین و clinicaltrials.gov از زمان آغاز به کار تا 10 می 2018 جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCTs ؛randomised controlled trails) را که به مقایسه ناتالیزوماب با دارونما (placebo) یا درمان کنترل برای القای بهبودی در CD پرداخته بودند، وارد مرور کردیم.
2 نویسنده مرور به صورت مستقل به غربالگری مطالعات، استخراج دادهها و ارزیابی کیفیت روششناسی مطالعات با استفاده از ابزار خطر سوگیری کاکرین (Cochrane risk of bias tool) پرداختند. پیامد اولیه عدمموفقیت در ورود به حالت بهبودی بالینی بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از واکنش بالینی، تغییر میانگین در ایندکس فعالیت بیماری کرون (CDAI ؛Crohn's Disease Activity Index)، عوارض جانبی (AEs ؛adverse events)، انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AE های جدی. ما برای پیامدهای دوتایی خطر نسبی (RR ؛risk ratio) و 95% فاصله اطمینان (CI ؛confidence interval) را محاسبه کردیم. ما برای پیامدهای پیوسته اختلاف میانگین (MD ؛mean difference) و 95% فاصله اطمینان (CI) را محاسبه کردیم. زمانی که مداخلات، گروههای بیمار و پیامدها به اندازه کافی مشابه بودند (بر اساس اجماع نظر نویسندگان)، دادهها را برای اجرای متاآنالیز تجمیع کردیم. ما برای ارزیابی کیفیت کلی شواهد، از سیستم درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) استفاده کردیم.
در مجموع 5 RCT (1771 شرکتکننده) وارد مرور شدند. 4 مطالعه (1692 شرکتکننده)، 1، 2 یا 3 تزریق را از ناتالیزوماب (300 میلیگرم یا 3 میلیگرم بر کیلوگرم یا 6 میلیگرم بر کیلوگرم) با دارونما مقایسه کرده بودند. یک مطالعه (79 شرکتکننده) 3 تزریق را از ناتالیزوماب (300 میلیگرم) و اینفلیکسیماب (infliximab) (5 میلیگرم بر کیلوگرم) را با اینفلیکسیماب و دارونما مقایسه کرده بود. 4 مطالعه با خطر سوگیری پایین ارزیابی شدند. یک مطالعه به لحاظ خطر سوگیری ناشی از گزارشدهی انتخابی به صورت غیرشفاف ارزیابی شد.
1، 2 یا 3 تزریق از ناتالیزوماب در القای بهبودی و واکنش بالینی تسبت به دارونما ارجحیت داشتند. تزریق در هفتههای 0، 4 و 8 انجام شده بودند. بعد از یک تزریق، 76% (849/1117) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 83% (411/494) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، در ورود به حالت بهبودی در هفته 4 ناموفق بودند (RR: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.86 تا 0.96؛ 3 مطالعه؛ GRADE با کیفیت بالا). RR برای واکنش بالینی در هفته 4، برابر با 0.78 بود ( 95% فاصله اطمینان (CI): 0.66 تا 0.92؛ 3 مطالعه؛ 1611 شرکتکننده؛ GRADE با کیفیت متوسط). بعد از 2 اینفیوژن، بعد از 8 هفته، 66% (693/1049) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 77% (382/494) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، در ورود به حالت بهبودی ناموفق بودند (RR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 0.95؛ 3 مطالعه؛ GRADE با کیفیت متوسط). RR برای واکنش بالینی در هفته 8، برابر با 0.73 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.58 تا 0.91؛ 3 مطالعه؛ 1543 شرکتکننده؛ GRADE با کیفیت پایین). بعد از 3 تزریق، در هفته 12، برابر با 61% (596/983) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 73% (313/431) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، در ورود به حالت بهبودی ناموفق بودند (RR: 0.85؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.92؛ 2 مطالعه؛ GRADE با کیفیت بالا). RR برای واکنش بالینی در هفته 12، برابر با 0.76 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.67 تا 0.86؛ 2 مطالعه؛ 1414 شرکتکننده؛ GRADE با کیفیت بالا). یک مطالعه (507 شرکتکننده) تغییر را در CADI از حد پایه گزارش کرده بودند. میانگین نمرات CDAI در شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب نسبت به شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما در هفتههای 4، 8 و 12 به میزان بیشتری کاهش یافته بود.
نرخ بروز AEها، انصراف از ادامه مطالعه به دلیل بروز AEها و بروز AEهای جدی در میان گروهها در هفته 4، 8 و 12 مشابه بودند. بعد از یک تزریق، 74% (50/68) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 81% (51/63) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، دچار AE شدند (RR: 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.09؛ GRADE با کیفیت متوسط). انصراف از ادامه مطالعه به دلیل بروز AE در 1% (1/68) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب و 3% از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.46؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 4.98؛ GRADE با کیفیت پایین). AE های جدی در 10% (7/68) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 11% (7/63) از شرکتکنندگان دریافتکنندگان دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 2.49؛ GRADE با کیفیت پایین). بعد از 2 تزریق، 86% (57/66) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 81% (51/63) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، دچار AE شدند (RR: 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 2.24؛ GRADE با کیفیت متوسط). انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AE در 3% (2/66) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 3% (2/63) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.14؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 6.57؛ GRADE با کیفیت پایین). AEهای جدی در 9% (6/66) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 11% (7/63) از شرکتکنندگان دریافتکنندگان دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.82؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.29 تا 2.30؛ GRADE با کیفیت پایین). بعد از 3 تزریق، 86% (848/984) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 83% (359/431) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما، دچار AE شدند (RR: 1.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.98 تا 1.08؛ GRADE با کیفیت بالا). انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AE در 8% (82/984) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 10% (45/431) از شرکتکنندگان دریافتکننده دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.26؛ GRADE با کیفیت متوسط). AEهای جدی در 7% (65/983) از شرکتکنندگان دریافتکننده ناتالیزوماب در مقایسه با 8% (36/431) از شرکتکنندگان دریافتکنندگان دارونما اتفاق افتاده بود (RR: 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.37 تا 1.56؛ GRADE با کیفیت پایین). عوارض جانبی عبارت بودند از سردرد، حالت تهوع، نازوفارنژیت (nasopharyngitis)، درد شکمی، خستگی، استفراغ و تشدید CD.
استفاده از ناتالیزوماب با بروز لکوآنسفالوپاتی چندکانونی پیشرونده (PML ؛progressive multifocal leukoencephalopathy) که منجر به مرگ تعدادی از بیماران شد، رابطه دارد. در حال حاضر، هیچ آزمونی وجود ندارد که بتواند به طور قابل اعتمادی افرادی را که در معرض خطر ابتلا به PML قرار دارند پیشبینی کند.
دادههای با کیفیت بالا پیشنهاد میکند که ناتالیزوماب در القای بهبودی بالینی و واکنش در برخی بیماران مبتلا به CD به طور نسبی تا شدیدا فعال، اثربخش است. با وجود این، هیچیک از مطالعات واردشده به مرور قدرت تعیین عوارض جانبی نادر اما جدی را از جمله PML ندارند. به دلیل رابطه با PML، و در دسترس بودن عوامل جایگزین که با بروز PML رابطه ندارند، ناتالیزوماب احتمالا برای بیمارانی که درمانهای پزشکی در دسترس کنونی روی آنها ناموفق بوده، استفاده نمیشود. استفاده از ناتالیزوماب در بیماران منتخب (برای مثال بیمارانی که به عوامل بیولوژیکی مختلف آلرژی دارند) باید به لحاظ وجود خطر بالقوه بروز PML، به دقت بررسی شود. احتمالا مطالعات بیشتر روی ناتالیزوماب انجام نمیشوند.