دو استاندارد بینالمللی مختلف برای درمان لنفوم هوچکین (HL ؛hodgkin lymphoma) در مراحل اولیه با وضعیت نامطلوب یا مراحل پیشرفته وجود دارد: شیمیدرمانی با رژیم افزایشیافته BEACOPP (بلئومایسین [bleomycin]، اتوپوزاید [etoposide]، دوکسوروبیسین [doxorubicin]، سیکلوفوسفاماید [cyclophosphamide]، وینکریستین [vincristine]، پروکاربازین [prokarbazine]، پردنیزون [prednisone]) و رژیم شیمیدرمانی ABVD (دوکسوروبیسین [doxorubicin]، بلئومایسین [bleomycin]، وینبلاستین [vinblastine]، داکاربازین [dacarbazine]).
تعیین مزایا و معایب شیمیدرمانی شامل دوز افزایشیافته BEACOPP در مقایسه با شیمیدرمانی شامل ABVD در درمان HL در مراحل اولیه نامطلوب یا مراحل پیشرفته به عنوان درمان خط اول.
ما برای دستیابی به کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs ؛randomised controlled trials) در منابع زیر به جستوجو پرداختیم: MEDLINEY CENTRAL مجموعه مقالات کنفرانس (ژانویه 1985 تا جولای 2013 و برای بهروزرسانی تا مارچ 2017)، EMBASE (1985 تا نوامبر 2008). علاوهبراین، ما در مراکز ثبت کارآزماییها نیز به جستوجو پرداختیم (مارچ 2017؛ www.controlled-trials.com؛ www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search؛ clinicaltrials.gov؛ www.eortc.be؛ www.ghsg.org؛ www.ctc.usyd.wdu.au؛ www.trialscentral.org/index.html).
همه کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده که به مقایسه شیمیدرمانی با حداقل دو دوره رژیمهای BEACOPP افزایشیافته با شیمیدرمانی با حداقل چهار دوره رژیمهای ABVD به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به مرحله اولیه و نامطلوب HL یا مراحل پیشرفته آن، پرداخته باشند.
معیارهای تاثیرگذاری که استفاده کردیم عبارتند از: نسبت خطر (HR ؛hazard ratio) برای بقای کلی، (OS ؛overall survival)، بقای بدون پیشرفت (PFS ؛progression-free survival) و رهایی از اولین پیشرفت.
ما برای تحلیل آسیبها از خطرهای نسبی (RRs ؛risk ratios) استفاده کردیم: مرگومیر ناشی از درمان، بدخیمیهای ثانویه (شامل سندرم دیسپلاستیک میلوئید (MDS ؛myeloid dysplastic syndrome) یا لوسمی میلوئید حاد (AML ؛acute myeloid leukemia)، ناباروری و عوارض جانبی.
کیفیت زندگی در هیچیک از کارآزماییها گزارش نشده بود، بنابراین مورد تجزیهوتحلیل قرار نگرفته است. دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کرده و کیفیت کارآزماییها را مورد ارزیابی قرار دادند.
ما 1796 رکورد را بررسی کرده و در مجموع پنج کارآزمایی واجد شرایط را شناسایی کردیم، بدین صورت که یک کارآزمایی به مرور قبلی اضافه شد. این کارآزماییها فقط شامل بزرگسالان (16 تا 65 سال) بودند. ما هر پنج کارآزمایی را با مجموع 3427 نفر در متاآنالیز گنجاندیم: کارآزماییهای HD9 و HD14 در آلمان بهانجام رسیده بودند، کارآزماییهای HD2000 و GSM-HD در ایتالیا انجام شده و EORTC 20012 در بلژیک انجام شده بود. خطر کلی سوگیری (bias) عملکرد (performance) و تشخیص (detection) برای بقاء کلی (OS) پایین بود اما برای پیامدهای دیگر بالا بود، چراکه کورسازی درمان امکانپذیر نبود. درمورد حوزههای باقیمانده «خطر سوگیری» کم و نامشخص بود.
همه کارآزماییها نتایج مربوط به OS و بقای عاری از پیشرفت (PFS) را گزارش کرده بودند. برخلاف اولین مرور منتشر شده ما (2011)، اضافه کردن نتایج حاصل از دوز افزایش یافته EORTC 20012 BEACOPP توانست OS را افزایش دهد (3142 شرکتکننده؛ HR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت بالا). این بدین معنیست که فقط 90 بیمار (70 از 117) بیمار پس از پنج سال در گروه دوز افزایش یافته BEACOPP خواهند مرد، در مقایسه با 120 نفر در گروه ABVD. این مزیت در افزایش طول عمر با استفاده از دوز افزایش یافته BEACOPP همچنین در رابطه با افزایش PFS نیز وجود داشت (3142 نفر؛ HR: 0.54؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.45 تا 0.64؛ شواهد با کیفیت متوسط) که بدین معنی است که در گروه با دوز افزایشیافته BEACOPP پس از پنج سال فقط 144 (121 تا 168) بیمار پیشرفت، عود یا مرگ را در مقایسه با 250 نفر در گروه ABVD تجربه خواهند کرد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در رابطه با مرگومیر ناشی از درمان وجود ندارد (2700 شرکتکننده؛ RR: 2.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 4.95؛ شواهد با کیفیت پایین).
با وجود اینکه ممکن است MDS یا AML با استفاده از دوز افزایشیافته BEACOPP افزایش یابند (3332 شرکتکننده؛ RR: 3.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.36 تا 11.21؛ شواهد با کیفیت پایین)، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت بین این دو رژیم از نظر موارد کلی بدخیمیهای ثانویه وجود ندارد (3332 شرکتکننده؛ RR: 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 1.48؛ شواهد با کیفیت پایین). بااینحال، زمان مشاهده در مطالعات موجود در این مرور بسیار کوتاهتر از آن است که بتوان انتظار داشت تفاوتهای مربوط به تومورهای توپر ثانویه، که انتظار نمیرود تا حدود 15 سال پس از درمان از خود علایمی بروز دهند، نشان داده شوند.
ما در رابطه با اینکه چه تعدادی از بیماران زن به علت شیمیدرمانی نابارور میشوند و این مساله در کدام گروه بیشتر است، مطمئن نیستیم (106 شرکتکننده؛ RR: 1.37؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 2.26؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین). حجم نمونه بسیار کوچک است و جزئیات سن بیماران مشخص نبود. هیچگونه تجزیهوتحلیلی در رابطه با باروری مردان انجام نشده بود.
پنج کارآزمایی عوارض جانبی را گزارش کرده و تجزیهوتحلیل آنها نشان میدهد که رژیمهای BEACOPP افزایشیافته احتمالا سبب عوارض خونی WHO درجه III یا IV بیشتری میشود (کمخونی: 2425 شرکتکننده؛ RR: 10.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.14 تا 15.93؛ نوتروپنی: 519 شرکتکننده؛ RR: 1.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.52 تا 2.13؛ ترومبوسیتوپنی: 2425 شرکتکننده؛ RR: 18.12؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 11.77 تا 27.92؛ عفونتها: 2425 شرکتکننده؛ RR: 3.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.58 تا 5.38؛ همه شواهد دارای کیفیت پایین).
فقط یک کارآزمایی (EORTC 20012) برای ارزیابی کیفیت زندگی برنامهریزی شده بود اما هیچ نتیجهای گزارش نشد.
این متاآنالیز شواهد با کیفیت متوسط تا بالایی را فراهم میآورد که نشان میدهد بزرگسالان با سن 16 تا 60 سال مبتلا به مراحل اولیه و نامطلوب یا مراحل پیشرفته HL، از شیمی درمانی خط اول شامل BEACOPP افزایشیافته برای OS و PFS سود خواهند برد. یک مزیت اثبات شده در رابطه با OS برای بیماران مبتلا به HL پیشرفته، یافته جدیدی از این مرور بهروز شده است که در نتیجه اضافه شدن نتایج حاصل از کارآزمایی EORTC 20012 بود. علاوهبراین، فقط شواهد با کیفیت پایینی در رابطه با وجود تفاوت در تعداد کل بدخیمیهای ثانویه وجود داشت، چراکه دوره پیگیری برای تشخیص تفاوتهای معنیدار خیلی کوتاه بود. شواهدی با کیفیت پایین همچنین نشان میدهد که ممکن است خطر ابتلا به AML یا MDS ثانویه در افرادی که با BEACOPP افزایشیافته درمان شدهاند بیشتر باشد. با توجه به اینکه فقط شواهد با کیفیت پایین در دسترس بود، ما نتوانستیم در رابطه با ناباروری به نتیجه نهایی برسیم. این بازبینی برای نخستین بار فوایدی را در مورد بقا نشان داد. با اینحال، از این مرور روشن است که دوز افزایشیافته BEACOPP ممکن است سمیتر از ABVD باشد، و عوارض جانبی طولانیمدت بسیار مهم یعنی بدخیمیهای ثانویه و ناباروری هنوز به اندازه کافی مورد تجزیهوتحلیل قرار نگرفتهاند.