بیسفسفوناتها (bisphosphonates) مهارکنندههای اختصاصی فعالیت استئوکلاستیک هستند و در درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما (MM ؛multiple myeloma) استفاده میشوند. در حالیکه بیسفسفوناتها در کاهش شکستگیها و درد مهرهای موثرند، نقش آنها در بهبود بقای کلی (OS) هنوز معلوم نیست. این یک بهروزرسانی از یک مطالعه مروری کاکرین (Cochrane review) است که ابتدا در 2002 منتشر شد و پیش از آن در سالهای 2010 و 2012 بهروزرسانیشده است.
تعیین شواهد مربوط به منافع و مضرات مرتبط به استفاده از انواع مختلف بیسفسفوناتها (آمینوبیسفسفوناتها در مقایسه با غیر-آمینوبیسفسفوناتها) در مدیریت بیماران مبتلا به MM. هدف اصلی ما این بود که تعیین کنیم آیا اضافه کردن بیسفسفونات به درمان استاندارد در MM، باعث بهبود OS و بقای بدون پیشرفت (PFS)، و نیز کاهش نشانههای بیماری مربوط به اسکلتال میشود یا خیر. اهداف ثانویه ما تعیین اثرات بیسفسفوناتها بر درد، کیفیت زندگی، بروز هیپرکلسمی (hypercalcemia)، بروز سمیتهای گوارشی (toxicities gastrointestinal) مرتبط با بیسفسفونات، استئونکروز (osteonecrosis) فک (ONJ) و هیپوکلسمی (hypocalcemia) است.
ما MEDLINE؛ Embase (سپتامبر 2011 تا جولای2017) و CENTRAL (2017، شماره 7) را برای شناسایی تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCT ؛randomised controlled trail) در MM تا جولای 2017 با استفاده از ترکیبی از اصطلاحات تکست و MeSH جستوجو کردیم.
هر کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند که به مقایسه بیسفسفوناتها با دارونما (placebo)/ عدم درمان / بیسفسفوناتها پرداخت و مطالعات مشاهدهای یا گزارشهای مورد بررسیکننده ONJ مرتبط با بیسفسفونات در بیماران مبتلا به MM.
دو نویسنده مروری دادهها را استخراج کردند. دادهها ترکیب شدند و به صورت نسبت خطر (HR) یا خطر نسبی (RR) با استفاده از یک مدل اثرات-تصادفی گزارش شدند. ما برای بررسی ناهمگونی آماری از متارگرسیون (meta-regression) استفاده کردیم. متاآنالیز شبکه با استفاده از روش بیزی (Bayesian) انجام شد.
در این بهروزرسانی، ما چهار مطالعه جدید (601 شرکت کننده) را انتخاب کردیم، که در مجموع شامل 24 مطالعه واردشده میشد.
بیست RCT، بیسفسفوناتها را با دارونما یا با عدم درمان مقایسه کرد و چهار RCT، بیسفسفونات دیگری را به عنوان مقایسهکننده در نظر گرفتند. 24 RCT انتخاب شده، 7293 شرکتکننده را ثبت کردند. نتایج ترکیبشده نشان داد که شواهد با کیفیت متوسطی وجود دارد حاکی از وجود کاهش در مرگومیر با OS بین 41% تا 31%، اما فاصله اطمینان (CI) مطابق است با کاهش بیشتر و افزایش کمی در مورتالیتی در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (HR: 0.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.07؛ 14 مطالعه؛ 2706 شرکتکننده). ناهمگونی قابلتوجهی بین RTCهای انتخابشده (I2 = %65) برای OS وجود داشت. برای توضیح این ناهمگونی، ما یک متارگرسیون انجام دادیم تا رابطه بین توانایی بیسفسفونات را در بهبود OS ارزیابی کنیم، که یک منفعت را برای OS با زولدرونات (zoledronate) پیدا کردیم اما شواهد محدودی از تأثیر آن بر PFS وجود داشت. این یک منطق دیگری برای انجام یک متاآنالیز شبکهای از انواع مختلف بیسفسفوناتها بود که در RCTها به صورت سربهسر مقایسه نشدهاند. نتایج حاصل از متاآنالیزهای شبکهای شواهدی از یک منفعت برای OS با زولدرونات در مقایسه با اتیدرونات (Etidronate)؛ (HR: 0.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.29 تا 0.87) و دارونما (HR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.46 تا 0.91) نشان داد. بااینحال، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین زولدرونات و دیگر بیسفسفوناتها وجود نداشت.
اثر بیسفسفونات بر پیشرفت بیماری (PFS) نامشخص است. براساس HR معادل 0.75 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 1.00؛ هفت مطالعه؛ 908 شرکتکننده)، 47% شرکتکنندگان پیشرفت بیماری را عدم درمان در مقایسه با 30% تا 47% با بیسفسفوناتها تجربه کردند (کیفیت شواهد پایین). احتمالا یک خطر مشابه شکستگیهای غیرمهرهای بین گروههای درمان وجود دارد (RR: 1.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 1.56؛ شش مطالعه؛ 1389 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد متوسط). تجزیهوتحلیلهای ترکیبی، شواهدی را برای وجود تفاوت مربوط به بیسفسفوناتها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان در پیشگیری از شکستگیهای پاتولوژیک مهرهای (RR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.89؛ هفت مطالعه؛ 1116 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد متوسط) و عوارض مربوط به سیستم اسکلتی (SREs)؛ (RR: 0.74؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.63 تا 0.88؛ 10 مطالعه؛ 2141 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد متوسط) نشان دادند. شواهد مبنی بر کم شدن درد با بیسفسفوناتها با کیفیت بسیار پایینی بودند (RR: 0.75؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.95؛، هشت مطالعه و 1281 شرکتکننده).
بیسفسفوناتها ممکن است ONJ را در مقایسه با دارونما افزایش دهند اما فاصله اطمینان بسیار زیاد است (RR: 4.61؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.99 تا 21.35؛ P = 0.05؛ شش مطالعه؛ 1284 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین). نتایج به دست آمده از متاآنالیز شبکهای، شواهدی را مبنی بر تفاوت در میزان بروز ONJ (هشت RCT؛ 3746 شرکتکننده) بین بیسفسفوناتها نشان نداد. دادههای حاصل از نه مطالعهی مشاهدهای (1400 شرکتکننده) بروز 5% تا 51% را در ترکیب با پامیدرونات (pamidronate) و زولدرونات، 3% تا 11% تنها با زولدرونات، و 0% تا 18% تنها با پامیدرونات را گزارش کردند.
نتایج ترکیبی، هیچ شواهدی را برای وجود یک تفاوت در افزایش فرکانس علائم گوارشی با استفاده از بیسفسفوناتها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (RR: 1.23؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.59؛ هفت مطالعه؛ 1829 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین) نشان ندادند. نتایج ترکیبی هیچ شواهدی را مبنی بر وجود یک تفاوت در افزایش فرکانس هیپوکلسمی با استفاده از بیسفسفوناتها در مقایسه با دارونما یا بدون درمان (RR: 2.19؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 9.74؛ سه مطالعه؛ 1090 شرکتکننده؛ کیفیت شواهد پایین) نشان نداند. نتایج حاصل از متاآنالیز شبکه، هیچ شواهدی را برای تفاوت در میزان بروز هیپوکلسمی، اختلال عملکرد کلیه و سمیت دستگاه گوارش بین بیسفسفوناتهای مورد استفاده نشان نداد.
استفاده از بیسفسفوناتها در شرکتکنندگان مبتلا به MM باعث کاهش شکستگیهای مهرهای پاتولوژیک، SREها و درد میشود. بیسفسفوناتها با افزایش خطر ابتلا به ONJ همراه شدند. برای هر 1000 شرکتکننده که با بیسفسفونات درمان شدند، حدود یک بیمار از ONJ رنج خواهد برد. ما هیچ شواهدی را از برتری هر آمینوبیسفسفونات خاص (زولدرونات، پامیدرونات یا ایباندرونات (ibandronate)) بر غیرآمینوبیسفسفونات (اتیدرونات (etidronate) یا کلودرونات (clodronate)) برای هر پیامد مشاهده نکردیم. با این حال، زولدرونات بهتر از دارونما و بیسفسفونات نسل اول (اتیدرونات) در تجزیهوتحلیلهای مستقیم و غیرمستقیم ترکیبی برای بهبود OS و سایر پیامدها از قبیل شکستگی مهره تشخیص داده شد. اگر واقعا زولدرونات به عنوان موثرترین بیسفسفوناتی باشد که در حال حاضر در عمل استفاده شده است، در نتیجه کارآزماییهای مستقیم سربهسر از بیسفسفوناتهای نسل دوم برای حل این موضوع ضروری است.