تقریبا یک سوم از افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی (ILD ؛interstitial lung disease) دارای بیماری بافت همبند (CTD ؛connective tissue disease) زمینهای هستند. رایجترین اختلالات بافت همبندی که با ILD مرتبط هستند عبارتاند از: اسکلرودرمی (scleroderma)/ اسکلروز سیستمیک (SSc ؛systemic sclerosis)، آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis)، پلیمیوزیت (polymyositis)/ درماتومیوزیت (dermatomyositis) و سندرم شوگرن (Sjögren's syndrome). اگرچه بسیاری از افراد مبتلا به CTD-ILD دچار بیماری پیشرونده ریوی نمیشوند، نسبت قابل توجهی از آنها دچار این وضعیت میشوند. در این وضعیت کارکرد فیزیکی و کیفیت زندگی آنها کاهش یافته و جان خود را از دست میدهند. در حال حاضر ILD علت اصلی مرگ در میان افرادی است که به SSc مبتلا هستند.
سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یک داروی قوی سرکوبکننده دستگاه ایمنی است که سودمندی آن در القا و نگهداشت بهبودی (remission) در بیماریهای خودایمنی و التهابی به اثبات رسیده است. با وجود این، استفاده از این دارو با توکسیسیتیهای بالقوه شامل تهوع، سیستیت هموراژیک (haemorrhagic cystitis)، سرطان مثانه (bladder cancer)، سرکوب مغر استخوان (bone marrow suppression)، افزایش خطر ابتلا به عفونتهای فرصتطلب (opportunistic infections) و بدخیمیهای خونی و ارگانهای توپر بدن (haematological and solid organ malignancies) همراه است.
تصمیمگیری درباره درمان افراد مبتلا به CTD-ILD سخت است. نیاز است که پزشک افرادی را که به بیماری پیشرونده مبتلا میشوند، شناسایی کرده و تعادل بین سطح بالای نیاز به درمان را در جمعیت بیماران به شدت ناخوشاحوال و عوارض جانبی بالقوه ناشی از درمان به شدت توکسیک را که درباره سودمندی آنها فقط دادههای نسبتا محدودی وجود دارد، بررسی کند. بهطور مشابه، امکان استفاده از زیرگروه هیستولوژیکی (histological subtype)، طول دوره بیماری، یا گسترش بیماری برای پیشبینی پاسخ به درمان مشخص نیست.
ارزیابی سودمندی و عوارض جانبی سیکلوفسفامید در درمان افراد مبتلا به CTD-ILD.
ما تا می 2017 در CENTRAL ،MEDLINE ،Embase ،CINAHL و Web of Science جستوجو کردیم. ما مقالات مروری، پایگاههای ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابیشده را بهصورت دستی جستوجو کردیم.
ما کارآزماییهای گروه موازی (parallel-group) تصادفیسازی و کنترلشدهای (RCT) را وارد مرور کردیم که به مقایسه سیکلوفسفامید از هر نوع آن، و استفاده شده به صورت تکدارویی یا به صورت همراه (concomitantly) با سایر روشهای درمانی سرکوبکننده سیستم ایمنی (immunomodulating therapies) با روشهای درمانی فاقد سیکلوفسفامید برای حداقل 6 ماه، با یک دوره پیگیری حداقل 12ماهه از شروع دوره درمان پرداخته بودند.
ما مطالعات شناسایی شده را از طریق جستوجو، وارد پایگاه اطلاعاتی مدیریت منابع (reference manager database) کردیم. ما نسخههای تماممتن را از مطالعات مرتبط بازیابی کرده و دو نویسنده مرور بهصورت مستقل به استخراج دادهها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کارکرد ریه (تغییر در درصد پیشبینی شده ظرفیت حیاتی اجباری (FVC ؛forced vital capacity) و درصد پیشبینیشده ظرفیت پخش ریوی برای منواکسید کرین (DLCO ؛diffusing capacity of the lung for carbon monoxide)، عوارض جانبی، و سنجههای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: مرگومیر به هر علت (all-cause mortality)، دیسپنه (dyspnoea)، سرفه و تست ورزش عملکردی (functional exercise testing). در مواقعی که مناسب بود، ما متاآنالیز و تحلیلهای زیرگروهی را بر اساس شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیوگرافی فیبروز اجرا کردیم. ما با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیهها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) کیفیت شواهد را ارزیابی و جداول «خلاصه یافتهها» را تهیه کردیم.
ما 4 کارآزمایی را با 495 شرکتکننده (که اکثرا مبتلا به اسکلروز سیستیک بودند) وارد تحلیل کردیم. ما دو نوع مقایسه جداگانه ایجاد کردیم: سیکلوفسفامید در مقابل دارونما (placebo)؛ (2 کارآزمایی، 195 شرکتکننده) و سیکلوفسفامید در مقابل مایکوفنولات (mycophenolate)؛ (2 کارآزمایی، 300 شرکتکننده). از آنجایی که نرخهای انصراف از ادامه درمان در گروههای مداخله بالا و نیز فواصل اطمینان مربوط به اثر زیاد و اختلافها کوچک بود؛ ما کیفیت شواهد را در سطح پائین ارزیابی کردیم. زیرا این نواقص بر دقت نتایج اثرگذار بود.
دادهها حاکی از بهبود کارکرد ریه به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بود (درصد میانگین اختلاف FVC بعد از درمان: 2.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 4.87؛ P = 0.006)، اما هیچ اختلاف معنیداری در DLCO بعد از درمان وجود نداشت (MD: 1.68 - %؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 4.37 - تا 1.02؛ P = 0.22؛ 2 کارآزمایی؛ 182 شرکتکننده).
خطر بروز عوارض جانبی بهویژه هماچوری، لکوپنی و حالت تهوع در گروههای تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروههای تحت درمان با دارونما افزایش یافته و منجر به بالا رفتن نرخ انصراف از ادامه درمان با سیکلوفسفامید شده بود. دادهها نشاندهنده بهبود معنیدار سنجه کیفیت زندگی به لحاظ آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما و بهبود معنیدار تنگی نفس به لحاظ بالینی و آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بودند. دادهها هیچ اثر معنیداری روی مرگومیر نشان ندادند.
نویسندگان کارآزماییها هیچ اثر معنیداری را روی کارکرد ریه در اثر استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با مایکوفنولات در 12 ماه نشان ندادند (FVC % MD: 0.82 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.95- تا 2.31؛ P = 0.61؛ 2 کارآزمایی؛ 149 شرکتکننده: DLCO % MD: 1.41 - ؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 10.40 - تا 7.58؛ P = 0.76؛ 2کارآزمایی؛ 149 شرکتکننده).
خطر بروز عوارض جانبی، بهویژه لکوپنی و ترومبوسیتوپنی به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با مایکوفنولات افزایش یافته بود.
دادهها هیچگونه اثر معنیداری را روی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مرگومیر به هر علت، دیسپنه یا شدت سرفه در گروه تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه تحت درمان با مایکوفنولات نشان ندادند. هیچیک از کارآزماییها پیامدهای مربوط به تستهای عملکردی ورزش را گزارش نکرده بودند.
ما برای تعیین اثر ناشی از شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبندی یا الگوی رادیوگرافی روی پیامدها، تحلیل زیرگروهی را انجام دادیم. یک کارآزمایی گزارش کرده بود که سیکلوفسفامید از کاهش FVC در افراد با نمرات فیبروز بدتر جلوگیری میکند. این کارآزمایی همچنین نشان داد که سیکلوفسفامید ممکن است در افراد با کارکرد ریه بدتر اثربخشتر باشد. هیچ ارتباطی بین تشخیص بیماری بافت همبند و پیامدها نمیتوان برقرار کرد.
این مرور که بر مبنای مطالعات با کیفیت روششناسی متنوع انجام شده، در مجموع نشان میدهد که در این جمعیت، مزایای محدودی ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید به لحاظ میانگین اختلاف در % FVC در مقایسه با دارونما، به دست آید؛ اما مزیتی به لحاظ اختلاف در % DLCO، یا در مقایسه با مایکوفنولات وجود ندارد. بهبود بالینی نسبی در دیسپنه ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید وجود داشته باشد. گایدلاینهای اقدام بالینی بهتر است درمانگران را به بررسی ویژگیهای فردی بیمار و انتظار ایجاد مزیت نسبی در بهترین حالت حفظ FVC توصیه کند. درمانگران بهتر است به دقت بیماران را در طول دوره درمان و سالهای بعد از آن به لحاظ بروز عوارض جانبی پایش کنند.
برای بررسی استفاده از سیکلوفسفامید به مطالعات بیشتری نیاز است؛ آنها بهتر است برای مقایسه پیامدها درون زیرگروههای مختلف بهویژه دستهبندی صورتگرفته از نظر اینفیلتراسیون ریوی در توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا (HRCT ؛high-resolution computed tomography) و درگیری پوستی در SSC قوی باشند. مطالعات درباره سایر اشکال بیماری بافت همبند موردنیاز هستند. پژوهشگران ممکن است مقایسه سیکلوفسفامید (یک سرکوبکننده سیستم ایمنی قوی) را در مقابل عوامل آنتیفیبروتیک (antifibrotic agents)، یا مقایسه هر دو در مقابل دارونما لحاظ نمایند. بهویژه، برای افرادی که طبق شواهد دچار پیشرفت سریع بیماری فیبروتیک شده و ممکن است بیشترین نفع را ببرند.